новини

Лекарственият отговор с еозинофилия и системни симптоми (DRESS), известен също като синдром на лекарствено-индуцирана свръхчувствителност, е тежка Т-клетъчно-медиирана кожна нежелана реакция, характеризираща се с обрив, треска, засягане на вътрешни органи и системни симптоми след продължителна употреба на определени лекарства.
DRESS се среща при приблизително 1 на 1000 до 1 на 10 000 пациенти, получаващи лекарства, в зависимост от вида на индуциращото лекарство. По-голямата част от случаите на DRESS са причинени от пет лекарства, в низходящ ред на честота: алопуринол, ванкомицин, ламотрижин, карбамазепин и триметопридин-сулфаметоксазол. Въпреки че DRESS е сравнително рядък, той представлява до 23% от кожните лекарствени реакции при хоспитализирани пациенти. Продромалните симптоми на DRESS (лекарствен отговор с еозинофилия и системни симптоми) включват треска, общо неразположение, болки в гърлото, затруднено преглъщане, сърбеж, парене на кожата или комбинация от горните. След този етап пациентите често развиват обрив, подобен на морбили, който започва от торса и лицето и постепенно се разпространява, като в крайна сметка покрива повече от 50% от кожата на тялото. Отокът на лицето е една от характерните черти на DRESS и може да влоши или да доведе до нова коса гънка на ушната мида, което помага да се разграничи DRESS от неусложнен лекарствен обрив, подобен на морбили.

Пациентите с DRESS могат да проявят различни лезии, включително уртикария, екзема, лихеноидни промени, ексфолиативен дерматит, еритема, лезии с форма на мишена, пурпура, мехури, пустули или комбинация от тях. Множество кожни лезии могат да се наблюдават при един и същ пациент едновременно или да се променят с напредването на заболяването. При пациенти с по-тъмна кожа ранният еритем може да не е забележим, така че е необходимо да се изследва внимателно при добри условия на осветление. Пустулите са често срещани по лицето, шията и гърдите.

В проспективно, валидирано проучване на Европейския регистър на сериозни кожни нежелани реакции (RegiSCAR), 56% от пациентите с DRESS са развили леко възпаление и ерозия на лигавицата, като 15% от пациентите са имали възпаление на лигавицата, обхващащо множество места, най-често орофаринкса. В проучването RegiSCAR по-голямата част от пациентите с DRESS са имали системно уголемяване на лимфните възли, а при някои пациенти уголемяването на лимфните възли дори предшества кожните симптоми. Обривът обикновено продължава повече от две седмици и има по-дълъг период на възстановяване, като основната характеристика е повърхностната десквамация. Освен това, макар и изключително рядко, има малък брой пациенти с DRESS, които може да не са придружени от обрив или еозинофилия.

Системните лезии на DRESS обикновено засягат кръвта, черния дроб, бъбреците, белите дробове и сърдечната система, но почти всяка органна система (включително ендокринната, стомашно-чревната, неврологичната, очната и ревматичната) може да бъде засегната. В проучването RegiSCAR 36% от пациентите са имали засегнат поне един екстракутанен орган, а 56% са имали два или повече органа. Атипичната лимфоцитоза е най-честата и най-ранна хематологична аномалия, докато еозинофилията обикновено се появява в по-късните стадии на заболяването и може да персистира.
След кожата, черният дроб е най-често засегнатият солиден орган. Повишени нива на чернодробните ензими могат да се появят преди появата на обрива, обикновено в по-лека степен, но понякога могат да достигнат до 10 пъти горната граница на нормата. Най-често срещаният вид чернодробно увреждане е холестаза, следвана от смесена холестаза и хепатоцелуларно увреждане. В редки случаи острата чернодробна недостатъчност може да бъде достатъчно тежка, за да наложи чернодробна трансплантация. В случаи на DRESS с чернодробна дисфункция, най-често срещаният патогенен лекарствен клас са антибиотиците. Систематичен преглед анализира 71 пациенти (67 възрастни и 4 деца) с бъбречни усложнения, свързани с DRES. Въпреки че повечето пациенти имат едновременно чернодробно увреждане, 1 от 5 пациенти се представя само с изолирано бъбречно засягане. Антибиотиците са най-често срещаните лекарства, свързани с бъбречно увреждане при пациенти с DRESS, като ванкомицин причинява 13% от бъбречните увреждания, следван от алопуринол и антиконвулсанти. Острото бъбречно увреждане се характеризира с повишено ниво на серумния креатинин или намалена скорост на гломерулна филтрация, а някои случаи са съпроводени с протеинурия, олигурия, хематурия или и трите. Освен това може да има само изолирана хематурия или протеинурия, или дори никаква урина. 30% от засегнатите пациенти (21/71) са получили бъбречно-заместителна терапия и макар че много пациенти са възстановили бъбречната функция, не е било ясно дали е имало дългосрочни последици. Засягане на белите дробове, характеризиращо се със задух, суха кашлица или и двете, е съобщено при 32% от пациентите с DRESS. Най-честите белодробни аномалии при образно изследване включват интерстициална инфилтрация, остър респираторен дистрес синдром и плеврален излив. Усложненията включват остра интерстициална пневмония, лимфоцитна интерстициална пневмония и плеврит. Тъй като белодробният DRESS често се диагностицира погрешно като пневмония, диагнозата изисква висока степен на бдителност. Почти всички случаи със засягане на белите дробове са съпроводени с дисфункция на други солидни органи. В друг систематичен преглед до 21% от пациентите с DRESS са имали миокардит. Миокардитът може да се забави с месеци след отшумяване на другите симптоми на DRESS или дори да персистира. Видовете варират от остър еозинофилен миокардит (ремисия с краткосрочно имуносупресивно лечение) до остър некротизиращ еозинофилен миокардит (смъртност над 50% и медиана на преживяемостта само 3 до 4 дни). Пациентите с миокардит често се представят с диспнея, болка в гърдите, тахикардия и хипотония, придружени от повишени нива на миокардни ензими, промени в електрокардиограмата и ехокардиографски аномалии (като перикарден излив, систолична дисфункция, хипертрофия на камерната преграда и бивентрикуларна недостатъчност). Сърдечно-магнитният резонанс може да разкрие ендометриални лезии, но окончателната диагноза обикновено изисква ендометриална биопсия. Засягането на белите дробове и миокарда е по-рядко срещано при DRESS, а миноциклинът е един от най-често срещаните индуциращи агенти.

Европейската система за оценяване RegiSCAR е валидирана и се използва широко за диагностициране на DRESS (Таблица 2). Системата за оценяване се основава на седем характеристики: телесна температура над 38,5°C; уголемени лимфни възли на поне две места; еозинофилия; атипична лимфоцитоза; обрив (покриващ повече от 50% от телесната повърхност, характерни морфологични прояви или хистологични находки, съответстващи на лекарствена свръхчувствителност); засягане на екстракутанни органи; и продължителна ремисия (повече от 15 дни).
Резултатът варира от -4 до 9, а диагностичната сигурност може да бъде разделена на четири нива: резултат под 2 показва липса на заболяване, от 2 до 3 показва вероятно заболяване, от 4 до 5 показва много вероятно заболяване и повече от 5 показва диагноза DRESS. Резултатът RegiSCAR е особено полезен за ретроспективно валидиране на възможни случаи, тъй като пациентите може да не са отговорили напълно на всички диагностични критерии в началото на заболяването или да не са получили пълна оценка, свързана с резултата.

DRESS трябва да се разграничава от други сериозни кожни нежелани реакции, включително SJS и свързани с него заболявания, токсична епидермална некролиза (TEN) и остро генерализирано ексфолиращо импетиго (AGEP) (Фигура 1B). Инкубационният период за DRESS обикновено е по-дълъг, отколкото за други сериозни кожни нежелани реакции. SJS и TEN се развиват бързо и обикновено отшумяват сами в рамките на 3 до 4 седмици, докато симптомите на DRESS са склонни да бъдат по-персистиращи. Въпреки че засягането на лигавицата при пациенти с DRESS може да се наложи да се разграничава от SJS или TEN, лезиите на устната лигавица при DRESS обикновено са леки и с по-малко кървене. Изразеният кожен оток, характерен за DRESS, може да доведе до кататонични вторични мехури и ерозия, докато SJS и TEN се характеризират с пълнослойна епидермална ексфолиация с латерално напрежение, често показваща положителен симптом на Николски. За разлика от това, AGEP обикновено се появява часове до дни след излагане на лекарството и отшумява бързо в рамките на 1 до 2 седмици. Обривът при AGEP е извит и се състои от генерализирани пустули, които не са ограничени до космените фоликули, което е донякъде различно от характеристиките на DRESS.
Проспективно проучване показа, че 6,8% от пациентите с DRESS са имали характеристики както на SJS, TEN или AGEP, от които 2,5% са били считани за имащи припокриващи се тежки кожни нежелани реакции. Използването на критериите за валидиране на RegiSCAR помага за точното идентифициране на тези състояния.
Освен това, често срещаните лекарствени обриви, подобни на морбили, обикновено се появяват в рамките на 1 до 2 седмици след излагане на лекарството (повторното излагане е по-бързо), но за разлика от DRESS, тези обриви обикновено не са съпроводени с повишени трансаминази, повишена еозинофилия или удължено време за възстановяване от симптомите. DRESS също трябва да се разграничава от други болестни области, включително хемофагоцитна лимфохистиоцитоза, съдов имунобластичен Т-клетъчен лимфом и остра реакция на присадката срещу гостоприемника.

Не е разработен експертен консенсус или насоки за лечение на DRESS; съществуващите препоръки за лечение се основават на данни от наблюдения и експертни мнения. Липсват и сравнителни проучвания, които да насочват лечението, така че подходите за лечение не са еднакви.
Лечение с лекарства, причиняващи ясно заболяване
Първата и най-важна стъпка в DRESS е да се идентифицира и преустанови приема на най-вероятния причинител на заболяването. Разработването на подробни схеми за приема на лекарства за пациентите може да помогне в този процес. С помощта на схемите за приема на лекарства, клиницистите могат систематично да документират всички възможни лекарства, причиняващи заболяване, и да анализират времевата връзка между експозицията на лекарството и обрива, еозинофилията и засягането на органи. Използвайки тази информация, лекарите могат да открият лекарството, което е най-вероятно да предизвика DRESS, и да спрат употребата му навреме. Освен това, клиницистите могат да се позовават и на алгоритми, използвани за определяне на причинно-следствената връзка между лекарствата и други сериозни кожни нежелани реакции.

Лекарства – глюкокортикоиди
Системните глюкокортикоиди са основното средство за индуциране на ремисия на DRESS и лечение на рецидив. Въпреки че конвенционалната начална доза е 0,5 до 1 mg/d/kg на ден (измерена в преднизонов еквивалент), липсват клинични проучвания, оценяващи ефикасността на кортикостероидите за DRESS, както и проучвания върху различни дози и режими на лечение. Дозата глюкокортикоиди не трябва да се намалява произволно, докато не се наблюдават ясни клинични подобрения, като например намаляване на обрива, еозинофилната пения и възстановяване на функцията на органите. За да се намали рискът от рецидив, се препоръчва постепенно намаляване на дозата на глюкокортикоидите в продължение на 6 до 12 седмици. Ако стандартната доза не е ефикасна, може да се обмисли „шокова“ глюкокортикоидна терапия, 250 mg дневно (или еквивалент) в продължение на 3 дни, последвана от постепенно намаляване.
За пациенти с лека форма на DRESS, високоефективните локални кортикостероиди могат да бъдат ефективен вариант за лечение. Например, Uhara et al. съобщават, че 10 пациенти с DRESS са се възстановили успешно без системни глюкокортикоиди. Тъй като обаче не е ясно кои пациенти могат безопасно да избегнат системно лечение, широкото използване на локални терапии не се препоръчва като алтернатива.

Избягвайте глюкокортикоидна терапия и таргетна терапия
За пациенти с DRESS, особено за тези с висок риск от усложнения (като инфекции) от употребата на високи дози кортикостероиди, може да се обмислят терапии за избягване на кортикостероиди. Въпреки че има съобщения, че интравенозният имуноглобулин (IVIG) може да бъде ефективен в някои случаи, отворено проучване показва, че терапията има висок риск от нежелани реакции, особено тромбоемболизъм, което кара много пациенти в крайна сметка да преминат към системна глюкокортикоидна терапия. Потенциалната ефикасност на IVIG може да е свързана с неговия ефект на елиминиране на антителата, което помага за инхибиране на вирусната инфекция или реактивирането на вируса. Поради големите дози IVIG обаче, той може да не е подходящ за пациенти със застойна сърдечна недостатъчност, бъбречна или чернодробна недостатъчност.
Други възможности за лечение включват микофенолат, циклоспорин и циклофосфамид. Чрез инхибиране на активирането на Т-клетките, циклоспоринът блокира генната транскрипция на цитокини като интерлевкин-5, като по този начин намалява еозинофилното набиране и лекарствено-специфичната активация на Т-клетките. Проучване, включващо петима пациенти, лекувани с циклоспорин, и 21 пациенти, лекувани със системни глюкокортикоиди, показа, че употребата на циклоспорин е свързана с по-ниски нива на прогресия на заболяването, подобрени клинични и лабораторни показатели и по-кратък болничен престой. Въпреки това, циклоспоринът понастоящем не се счита за лечение от първа линия за DRESS. Азатиопринът и микофенолатът се използват главно за поддържаща терапия, а не за индукционна терапия.
Моноклонални антитела са използвани за лечение на DRESS. Те включват меполизумаб, рализумаб и беназумаб, които блокират интерлевкин-5 и неговата рецепторна ос, инхибитори на Янус киназа (като тофацитиниб) и моноклонални антитела анти-CD20 (като ритуксимаб). Сред тези терапии, лекарствата срещу интерлевкин-5 се считат за по-достъпна, ефективна и безопасна индукционна терапия. Механизмът на ефикасност може да е свързан с ранното повишаване на нивата на интерлевкин-5 при DRESS, което обикновено се индуцира от лекарствено-специфични Т-клетки. Интерлевкин-5 е основният регулатор на еозинофилите и е отговорен за техния растеж, диференциация, набиране, активиране и оцеляване. Лекарствата срещу интерлевкин-5 обикновено се използват за лечение на пациенти, които все още имат еозинофилия или органна дисфункция след употребата на системни глюкокортикоиди.

Продължителност на лечението
Лечението на DRESS синдрома трябва да бъде силно персонализирано и динамично коригирано според прогресията на заболяването и отговора на лечението. Пациентите с DRESS обикновено се нуждаят от хоспитализация, а около една четвърт от тези случаи изискват интензивно лечение. По време на хоспитализацията симптомите на пациента се оценяват ежедневно, извършва се обстоен физически преглед и редовно се наблюдават лабораторни показатели за оценка на засягането на органите и промените в еозинофилите.
След изписване е необходима седмична последваща оценка, за да се следят промените в състоянието и да се коригира планът за лечение във времето. Рецидив може да възникне спонтанно по време на намаляване на дозата на глюкокортикоидите или след ремисия и може да се прояви като единичен симптом или локална органна лезия, така че пациентите трябва да бъдат наблюдавани дългосрочно и цялостно.