новини

Терапията с химерен антигенен рецептор (CAR) Т-клетки се превърна във важно лечение за рецидивиращи или рефрактерни хематологични злокачествени заболявания. Понастоящем в Съединените щати са одобрени за пазара шест авто-CAR T продукта, докато в Китай има четири CAR-T продукта. Освен това, в процес на разработване са различни автоложни и алогенни CAR-T продукти. Фармацевтичните компании с тези продукти от следващо поколение работят за подобряване на ефикасността и безопасността на съществуващите терапии за хематологични злокачествени заболявания, като същевременно са насочени към солидни тумори. CAR T клетки се разработват и за лечение на незлокачествени заболявания, като автоимунни заболявания.

Цената на CAR T е висока (в момента цената на CAR T/CAR в Съединените щати е между 370 000 и 530 000 щатски долара, а най-евтините CAR-T продукти в Китай са 999 000 юана/кар). Освен това, високата честота на тежки токсични реакции (особено невротоксичен синдром, свързан с имуноефекторните клетки [ICANS] степен 3/4 и синдром на освобождаване на цитокини [CRS]) се е превърнала в основна пречка за хората с ниски и средни доходи да получат CAR T клетъчна терапия.

Наскоро Индийският технологичен институт в Мумбай и болницата „Тата Мемориал“ в Мумбай съвместно разработиха нов хуманизиран CD19 CAR T продукт (NexCAR19), чиято ефикасност е подобна на съществуващите продукти, но с по-добра безопасност. Най-важното е, че цената е само една десета от цената на подобни продукти в Съединените щати.

Подобно на четири от шестте CAR T терапии, одобрени от Американската агенция по храните и лекарствата (FDA), NexCAR19 също е насочен към CD19. Въпреки това, в търговски одобрените продукти в Съединените щати, фрагментът на антитялото в края на CAR обикновено идва от мишки, което ограничава неговата устойчивост, тъй като имунната система го разпознава като чужд и в крайна сметка го изчиства. NexCAR19 добавя човешки протеин към края на мишото антитяло.

Лабораторни изследвания показват, че противотуморната активност на „хуманизираните“ Cars е сравнима с тази на Cars, получени от мишки, но с по-ниски нива на индуцирано производство на цитокини. В резултат на това пациентите имат намален риск от развитие на тежък CRS след получаване на CAR T терапия, което означава, че безопасността е подобрена.

За да намали разходите, изследователският екип на NexCAR19 разработи, тества и произведе продукта изцяло в Индия, където работната ръка е по-евтина, отколкото в страните с високи доходи.
За да въведат CAR в Т-клетките, изследователите обикновено използват лентивируси, но лентивирусите са скъпи. В Съединените щати закупуването на достатъчно лентивирусни вектори за 50-членно изпитване може да струва 800 000 долара. Учените от компанията за разработка NexCAR19 сами създадоха носителя за доставяне на гени, като по този начин драстично намалиха разходите. Освен това индийският изследователски екип е открил по-евтин начин за масово производство на генно инженерство, като избягва използването на скъпи автоматизирани машини. NexCAR19 в момента струва около 48 000 долара за единица, или една десета от цената на американския си еквивалент. Според ръководителя на компанията, разработила NexCAR19, се очаква цената на продукта да бъде намалена допълнително в бъдеще.

И накрая, подобрената безопасност на това лечение в сравнение с други одобрени от FDA продукти означава, че повечето пациенти не е необходимо да се възстановяват в интензивното отделение след получаване на лечението, което допълнително намалява разходите за пациентите.

Хасмук Джайн, медицински онколог в Мемориалния център Тата в Мумбай, докладва за комбиниран анализ на данни от фаза 1 и фаза 2 на NexCAR19 на годишната среща на Американското дружество по хематология (ASH) през 2023 г.
Фаза 1 на проучването (n=10) е едноцентрово проучване, предназначено да тества безопасността на дози от 1×107 до 5×109 CAR T клетки при пациенти с рецидивиращ/рефракторен дифузен едроклетъчен B-клетъчен лимфом (r/r DLBCL), трансформиращ фоликуларен лимфом (tFL) и първичен медиастинален едроклетъчен B-клетъчен лимфом (PMBCL). Фаза 2 на проучването (n=50) е едноцентрово, многоцентрово проучване, в което са включени пациенти на възраст ≥15 години със злокачествени заболявания на r/r B-клетъчни лимфоми, включително агресивни и окултни B-клетъчни лимфоми и остра лимфобластна левкемия. На пациентите е прилаган NexCAR19 два дни след получаване на флударабин плюс циклофосфамид. Целевата доза е била ≥5×107/kg CAR T клетки. Първичната крайна точка е била обективната честота на отговор (ORR), а вторичните крайни точки са включвали продължителност на отговора, нежелани събития, преживяемост без прогресия (PFS) и обща преживяемост (OS).
Общо 47 пациенти са лекувани с NexCAR19, като 43 от тях са получили целевата доза. Общо 33/43 (78%) пациенти са завършили 28-дневната оценка след инфузията. ORR е 70% (23/33), от които 58% (19/33) са постигнали пълен отговор (CR). В кохортата с лимфом ORR е 71% (17/24), а CR е 54% (13/24). В кохортата с левкемия, процентът на CR е 66% (6/9, MRD-отрицателен в 5 случая). Медианата на времето за проследяване на пациентите, подходящи за оценка, е 57 дни (21 до 453 дни). При 3- и 12-месечно проследяване всичките девет пациенти и три четвърти от пациентите са поддържали ремисия.
Нямаше смъртни случаи, свързани с лечението. Никой от пациентите не е имал ниво на ICANS. 22/33 (66%) пациенти са развили CRS (61% степен 1/2 и 6% степен 3/4). Забележително е, че в кохортата с лимфом не е имало CRS над степен 3. Цитопения степен 3/4 е била налице във всички случаи. Медианата на продължителността на неутропенията е била 7 дни. На 28-ия ден неутропения степен 3/4 е наблюдавана при 11/33 пациенти (33%), а тромбоцитопения степен 3/4 е наблюдавана при 7/33 пациенти (21%). Само 1 пациент (3%) се е нуждаел от прием в интензивно отделение, 2 пациенти (6%) са се нуждаели от вазопресорна подкрепа, 18 пациенти (55%) са получили толумаб, като медианата на 1 (1-4) и 5 ​​пациенти (15%) са получили глюкокортикоиди. Медианата на продължителността на престоя е била 8 дни (7-19 дни).
Този цялостен анализ на данните показва, че NexCAR19 има добър профил на ефикасност и безопасност при злокачествени заболявания на r/r B-клетъчните клетки. Той няма ICANS, има по-кратка продължителност на цитопенията и по-ниска честота на CRS степен 3/4, което го прави един от най-безопасните продукти за CAR T-клетъчна терапия с CD19. Лекарството спомага за подобряване на лекотата на използване на CAR T-клетъчната терапия при различни заболявания.
На ASH 2023 друг автор докладва за използването на медицински ресурси във фаза 1/2 на изпитването и разходите, свързани с лечението с NexCAR19. Очакваните производствени разходи за NexCAR19 при 300 пациенти годишно в регионално разпръснат производствен модел са приблизително 15 000 долара на пациент. В академична болница средните разходи за клинично лечение (до последното проследяване) на пациент са около 4400 долара (около 4000 долара за лимфом и 5565 долара за B-ALL). Само около 14% от тези разходи са за болничен престой.