новини

Трансплантацията на бял дроб е общоприетото лечение за напреднало белодробно заболяване. През последните няколко десетилетия белодробната трансплантация постигна забележителен напредък в скрининга и оценката на реципиентите на трансплантираните органи, подбора, запазването и разпределянето на донорски бели дробове, хирургичните техники, следоперативното лечение, лечението на усложненията и имуносупресията.

За повече от 60 години белодробната трансплантация еволюира от експериментално лечение до общоприетото стандартно лечение за животозастрашаващи белодробни заболявания. Въпреки често срещаните проблеми като първична дисфункция на присадката, хронична дисфункция на белодробната трансплантация (CLAD), повишен риск от опортюнистични инфекции, рак и хронични здравословни проблеми, свързани с имуносупресия, има обещание за подобряване на преживяемостта на пациентите и качеството на живот чрез избора на правилния реципиент. Въпреки че белодробните трансплантации стават все по-често срещани по света, броят на операциите все още не е в крак с нарастващото търсене. Този преглед се фокусира върху текущото състояние и последните постижения в белодробната трансплантация, както и върху бъдещите възможности за ефективно прилагане на тази предизвикателна, но потенциално животопроменяща терапия.

Оценка и подбор на потенциални получатели
Тъй като подходящите донорски бели дробове са сравнително оскъдни, трансплантационните центрове са етично задължени да разпределят донорски органи на потенциални реципиенти, които е най-вероятно да получат нетна полза от трансплантацията. Традиционното определение за такива потенциални реципиенти е, че те имат оценен риск от смърт от белодробно заболяване над 50% в рамките на 2 години и шанс да оцелеят над 80% 5 години след трансплантацията, приемайки, че трансплантираните бели дробове са напълно функционални. Най-честите показания за белодробна трансплантация са белодробна фиброза, хронична обструктивна белодробна болест, белодробно съдово заболяване и кистозна фиброза. Пациентите се насочват въз основа на намалена белодробна функция, намалена физическа функция и прогресия на заболяването, въпреки максималното използване на медикаменти и хирургични терапии; Вземат се предвид и други специфични за заболяването критерии. Прогностичните предизвикателства подкрепят стратегиите за ранно насочване, които позволяват по-добро консултиране за съотношението риск-полза, за да се подобри информираното съвместно вземане на решения и възможността за промяна на потенциалните бариери пред успешните резултати от трансплантацията. Мултидисциплинарният екип ще оцени необходимостта от белодробна трансплантация и риска на пациента от усложнения след трансплантацията, дължащи се на употреба на имуносупресори, като например риска от потенциално животозастрашаващи инфекции. Скринингът за дисфункция на екстрапулмоналните органи, физическа годност, психично здраве, системен имунитет и рак е от решаващо значение. Специфичните оценки на коронарните и мозъчните артерии, бъбречната функция, костното здраве, езофагеалната функция, психосоциалния капацитет и социалната подкрепа са от решаващо значение, като същевременно се полагат грижи за поддържане на прозрачност, за да се избегнат неравенства при определяне на годността за трансплантация.

Множеството рискови фактори са по-вредни от единичните рискови фактори. Традиционните бариери за трансплантация включват напреднала възраст, затлъстяване, анамнеза за рак, критично заболяване и съпътстващо системно заболяване, но тези фактори напоследък са оспорени. Възрастта на реципиентите непрекъснато се увеличава и до 2021 г. 34% от реципиентите в Съединените щати ще бъдат над 65 години, което показва нарастващ акцент върху биологичната възраст пред хронологичната. Сега, в допълнение към шестминутното разстояние за пешеходно ходене, често има по-формална оценка на крехкостта, фокусирана върху физическите резерви и очакваните реакции към стресови фактори. Крехкостта е свързана с лоши резултати след белодробна трансплантация, а крехкостта обикновено се свързва с телесния състав. Методите за изчисляване на затлъстяването и телесния състав продължават да се развиват, като се фокусират по-малко върху ИТМ и повече върху съдържанието на мазнини и мускулната маса. Разработват се инструменти, които обещават да определят количествено колебанията, олигомиозата и устойчивостта, за да се предскаже по-добре способността за възстановяване след белодробна трансплантация. С предоперативна белодробна рехабилитация е възможно да се промени телесният състав и инвалидността, като по този начин се подобрят резултатите.

В случай на остро критично заболяване, определянето на степента на инвалидност и способността за възстановяване е особено трудно. Трансплантациите при пациенти, получаващи механична вентилация, преди са били рядкост, но сега стават все по-често срещани. Освен това, използването на екстракорпорална животоподдържаща техника като преходно лечение преди трансплантация се е увеличило през последните години. Напредъкът в технологиите и съдовия достъп направи възможно на съзнателни, внимателно подбрани пациенти, подложени на екстракорпорална животоподдържаща техника, да участват в процедури за информирано съгласие и физическа рехабилитация и да постигнат резултати след трансплантация, подобни на тези на пациенти, които не са се нуждаели от екстракорпорална животоподдържаща техника преди трансплантацията.
Съпътстващото системно заболяване преди се е считало за абсолютно противопоказание, но сега неговото въздействие върху резултатите след трансплантация трябва да бъде специално оценено. Като се има предвид, че имуносупресията, свързана с трансплантацията, увеличава вероятността от рецидив на рака, по-ранни насоки относно предшестващи злокачествени заболявания подчертаваха изискването пациентите да са без рак в продължение на пет години, преди да бъдат поставени в списъка на чакащите за трансплантация. Въпреки това, тъй като терапиите за рак стават все по-ефективни, сега се препоръчва вероятността от рецидив на рака да се оценява за всеки пациент поотделно. Системното автоимунно заболяване традиционно се счита за противопоказано, гледна точка, която е проблематична, тъй като напредналото белодробно заболяване има тенденция да ограничава продължителността на живота на такива пациенти. Новите насоки препоръчват белодробната трансплантация да се предшества от по-целенасочена оценка и лечение на заболяването, за да се намалят проявите на заболяването, които могат да повлияят неблагоприятно на резултатите, като например проблеми с хранопровода, свързани със склеродермия.
Циркулиращите антитела срещу специфични HLA подкласове могат да направят някои потенциални реципиенти алергични към специфични донорски органи, което води до по-дълго време на чакане, намалена вероятност за трансплантация, остро отхвърляне на органи и повишен риск от CLAD. Някои трансплантации между антитела на кандидат-реципиенти и типове донори обаче са постигнали подобни резултати с предоперативни режими на десенсибилизация, включително плазмаферез, интравенозен имуноглобулин и анти-B-клетъчна терапия.

Избор и приложение на донорски бял дроб
Даряването на органи е алтруистичен акт. Получаването на съгласие от донора и зачитането на неговата автономност са най-важните етични фактори. Белите дробове на донора могат да бъдат увредени от травма на гръдния кош, CPR, аспирация, емболия, нараняване или инфекция, свързани с вентилатора, или неврогенно увреждане, така че много бели дробове на донора не са подходящи за трансплантация. ISHLT (Международно дружество за трансплантация на сърце и бял дроб)
Трансплантацията на бял дроб определя общоприетите критерии за донорство, които варират от трансплантационен център до трансплантационен център. Всъщност много малко донори отговарят на „идеалните“ критерии за даряване на бял дроб (Фигура 2). Повишеното използване на донорски бели дробове е постигнато чрез облекчаване на критериите за донорство (т.е. донори, които не отговарят на конвенционалните идеални стандарти), внимателна оценка, активна грижа за донора и in vitro оценка (Фигура 2). Анамнезата за активно пушене от донора е рисков фактор за първична дисфункция на присадката при реципиента, но рискът от смърт от използването на такива органи е ограничен и трябва да се прецени спрямо последиците за смъртността от дългото чакане на донорски бял дроб от никога непушач. Използването на бели дробове от по-възрастни (над 70 години) донори, които са били строго подбрани и нямат други рискови фактори, може да постигне подобни резултати за преживяемост на реципиента и белодробна функция, както тези от по-млади донори.

Правилните грижи за донорите на множество органи и обмислянето на евентуално даряване на бял дроб са от съществено значение, за да се гарантира, че белите дробове на донорите имат висока вероятност да бъдат подходящи за трансплантация. Макар че малко от белите дробове, предоставяни понастоящем, отговарят на традиционното определение за идеален донорски бял дроб, облекчаването на критериите отвъд тези традиционни критерии би могло да доведе до успешно използване на органи без компромис с резултатите. Стандартизираните методи за консервиране на белите дробове помагат за защита на целостта на органа, преди да бъде имплантиран в реципиента. Органите могат да бъдат транспортирани до трансплантационни центрове при различни условия, като криостатично съхранение или механична перфузия при хипотермия или нормална телесна температура. Белите дробове, които не се считат за подходящи за незабавна трансплантация, могат да бъдат допълнително обективно оценени и могат да бъдат лекувани с ин витро белодробна перфузия (EVLP) или да бъдат консервирани за по-дълги периоди от време, за да се преодолеят организационните бариери пред трансплантацията. Видът белодробна трансплантация, процедурата и интраоперативната подкрепа зависят от нуждите на пациента и опита и предпочитанията на хирурга. За потенциални реципиенти на белодробна трансплантация, чието заболяване се влошава драстично, докато чакат трансплантация, екстракорпоралната животоподдържаща система може да се разглежда като преходно лечение преди трансплантацията. Ранните следоперативни усложнения могат да включват кървене, запушване на дихателните пътища или съдовата анастомоза и инфекция на раната. Увреждането на диафрагмалния или блуждаещия нерв в гръдния кош може да доведе до други усложнения, съответно засягащи функцията на диафрагмата и изпразването на стомаха. Донорският бял дроб може да има ранно остро белодробно увреждане след имплантация и реперфузия, т.е. първична дисфункция на присадката. Важно е да се класифицира и лекува тежестта на първичната дисфункция на присадката, която е свързана с висок риск от ранна смърт. Тъй като потенциалното увреждане на донорския бял дроб настъпва в рамките на часове след първоначалното мозъчно увреждане, белодробното управление трябва да включва правилна вентилация, алвеоларна реекспанзия, бронхоскопия и аспирация и лаваж (за вземане на проби от култури), управление на течностите на пациента и коригиране на позицията на гръдния кош. ABO означава кръвна група A, B, AB и O, CVP означава централно венозно налягане, DCD означава белодробен донор от сърдечна смърт, ECMO означава екстракорпорална мембранна оксигенация, EVLW означава екстраваскуларна белодробна вода, PaO2/FiO2 означава съотношението на артериалното парциално кислородно налягане към инхалираната концентрация на кислород, а PEEP означава положително крайно експираторно налягане. PiCCO представлява сърдечния дебит на пулсовия индекс.
В някои страни използването на контролиран донорски бял дроб (DCD) се е увеличило до 30-40% при пациенти със сърдечна смърт и са постигнати подобни нива на остро отхвърляне на органи, CLAD и преживяемост. Традиционно, органи от донори, заразени с инфекциозен вирус, трябва да се избягват за трансплантация на неинфектирани реципиенти; през последните години обаче антивирусните лекарства, които действат директно срещу вируса на хепатит C (HCV), позволиха HCV-позитивните донорски бели дробове да бъдат безопасно трансплантирани на HCV-негативни реципиенти. По подобен начин, донорски бели дробове, позитивни за вируса на човешката имунна недостатъчност (HIV), могат да бъдат трансплантирани на HIV-позитивни реципиенти, а донорски бели дробове, позитивни за вируса на хепатит B (HBV), могат да бъдат трансплантирани на реципиенти, които са ваксинирани срещу HBV, и такива, които са имунизирани. Има съобщения за белодробни трансплантации от активни или преди това заразени със SARS-CoV-2 донори. Нуждаем се от повече доказателства, за да определим безопасността на инфектирането на донорски бели дробове с инфекциозни вируси за трансплантация.
Поради сложността на получаването на множество органи, е трудно да се оцени качеството на донорските бели дробове. Използването на in vitro система за белодробна перфузия за оценка позволява по-подробна оценка на белодробната функция на донора и потенциала за нейното възстановяване преди употреба (Фигура 2). Тъй като донорският бял дроб е силно податлив на увреждания, in vitro системата за белодробна перфузия предоставя платформа за прилагане на специфични биологични терапии за възстановяване на увредения донорен бял дроб (Фигура 2). Две рандомизирани проучвания показват, че in vitro перфузията на донорски бели дробове при нормална телесна температура, която отговаря на конвенционалните критерии, е безопасна и че екипът по трансплантация може да удължи времето за съхранение по този начин. Съобщава се, че запазването на донорски бели дробове при по-висока хипотермия (6 до 10°C), вместо при 0 до 4°C върху лед, подобрява здравето на митохондриите, намалява уврежданията и подобрява белодробната функция. При полуселективни дневни трансплантации се съобщава, че по-дългото запазване през нощта постига добри резултати след трансплантацията. В момента се провежда голямо неинфериорно проучване за безопасност, сравняващо запазването при 10°C със стандартна криоконсервация (регистрационен номер NCT05898776 в ClinicalTrials.gov). Хората все по-често насърчават навременното възстановяване на органи чрез центрове за грижа за многоорганни донори и подобряването на функцията на органите чрез центрове за възстановяване на органи, така че органи с по-добро качество да могат да бъдат използвани за трансплантация. Въздействието на тези промени върху трансплантационната екосистема все още се оценява.
За да се запазят контролируеми DCD органи, локалната перфузия с нормална телесна температура in situ чрез екстракорпорална мембранна оксигенация (ECMO) може да се използва за оценка на функцията на коремните органи и за подпомагане на директното придобиване и запазване на гръдни органи, включително белите дробове. Опитът с белодробна трансплантация след локална перфузия с нормална телесна температура в гръдния кош и корема е ограничен и резултатите са смесени. Съществуват опасения, че тази процедура може да причини увреждане на починали донори и да наруши основните етични принципи на вземането на органи; Следователно, локалната перфузия при нормална телесна температура все още не е разрешена в много страни.

Рак
Честотата на рак сред популацията след белодробна трансплантация е по-висока, отколкото в общата популация, а прогнозата е склонна да бъде лоша, като представлява 17% от смъртните случаи. Ракът на белия дроб и посттрансплантационната лимфопролиферативна болест (ПТББ) са най-честите причини за смърт, свързана с рак. Дългосрочната имуносупресия, ефектите от предишно тютюнопушене или рискът от подлежащо белодробно заболяване водят до риск от развитие на рак на белия дроб в собствения бял дроб на реципиента, но в редки случаи, субклиничен рак на белия дроб, предаден от донор, може да се появи и в трансплантирани бели дробове. Немеланомният рак на кожата е най-често срещаният рак сред реципиентите на трансплантирани органи, така че редовното наблюдение на рака на кожата е от съществено значение. В-клетъчната ПТББ, причинена от вируса на Епщайн-Бар, е важна причина за заболяване и смърт. Въпреки че ПТББ може да се разреши с минимална имуносупресия, обикновено се изисква таргетна терапия с ритуксимаб, системна химиотерапия или и двете.
Оцеляване и дългосрочни резултати
Преживяемостта след белодробна трансплантация остава ограничена в сравнение с други трансплантации на органи, със средна стойност от 6,7 години, и е постигнат малък напредък в дългосрочните резултати за пациентите в продължение на три десетилетия. Въпреки това, много пациенти са изпитали значителни подобрения в качеството на живот, физическото състояние и други резултати, съобщени от пациентите; За да се проведе по-цялостна оценка на терапевтичните ефекти от белодробната трансплантация, е необходимо да се обърне повече внимание на резултатите, съобщени от тези пациенти. Важна неудовлетворена клинична нужда е да се адресира смъртта на реципиента от фатални усложнения на забавена имуносупресия или продължителна имуносупресия. За реципиентите на белодробна трансплантация трябва да се предоставят активни дългосрочни грижи, което изисква екипна работа за защита на цялостното здраве на реципиента чрез наблюдение и поддържане на функцията на присадката, от една страна, минимизиране на неблагоприятните ефекти от имуносупресията и подкрепа на физическото и психическото здраве на реципиента, от друга страна (Фигура 1).
Бъдеща посока
Трансплантацията на бял дроб е лечение, което е извървяло дълъг път за кратко време, но все още не е достигнало пълния си потенциал. Недостигът на подходящи донорски бели дробове остава основно предизвикателство и все още се разработват нови методи за оценка и грижи за донорите, лечение и възстановяване на донорски бели дробове и подобряване на съхранението на донорите. Необходимо е да се подобрят политиките за разпределение на органи чрез подобряване на съвпадението между донори и реципиенти, за да се увеличат допълнително нетните ползи. Нараства интересът към диагностицирането на отхвърляне или инфекция чрез молекулярна диагностика, особено с донорска свободна ДНК, или към насочване на минимизирането на имуносупресията; Въпреки това, полезността на тези диагностични методи като допълнение към настоящите клинични методи за мониторинг на присадката все още не е определена.
Полето на белодробната трансплантация се е развило чрез формирането на консорциуми (напр. ClinicalTrials.gov регистрационен номер NCT04787822; https://lungtransplantconsortium.org) за съвместна работа, което ще помогне за превенцията и лечението на първична дисфункция на присадката, прогнозирането на CLAD, ранната диагностика и вътрешните точки (ендотипизиране), синдрома на прецизиране. Постигнат е по-бърз напредък в изследването на първичната дисфункция на присадката, антитяло-медиираното отхвърляне, ALAD и CLAD механизмите. Минимизирането на страничните ефекти и намаляването на риска от ALAD и CLAD чрез персонализирана имуносупресивна терапия, както и определянето на ориентираните към пациента резултати и включването им в показателите за резултатите, ще бъде ключово за подобряване на дългосрочния успех на белодробната трансплантация.