Смесената хиперлипидемия се характеризира с повишени плазмени нива на липопротеини с ниска плътност (LDL) и богати на триглицериди липопротеини, което води до повишен риск от атеросклеротично сърдечно-съдово заболяване при тази популация пациенти.
ANGPTL3 инхибира липопротеин липазата и ендосепиазата, както и чернодробното усвояване на богати на триглицериди липопротеини. Носителите на инактивирания вариант на ANGPTL3 са имали по-ниски нива на триглицериди, LDL холестерол, холестерол с висока плътност на липопротеините (HDL) и не-HDL холестерол, както и по-нисък риск от атеросклеротично сърдечно-съдово заболяване. Зодасиран е лекарство с малка интерферираща РНК (RNAi), което е насочено към експресията на ANGPTL3 в черния дроб.
Смесената хиперлипидемия се отнася до повишени нива на холестерол с ниска плътност (LDL-C) и богати на триглицериди липопротеини. Богатите на триглицериди липопротеини (включително хиломикрони, липопротеини с много ниска плътност (VLDL) и остатъчен холестерол) играят важна роля в развитието на атеросклеротично заболяване. Няма ефективно лечение за смесена хиперлипидемия.
Известно е, че БАТЕ намалява нивата на триглицеридите (ТГ), но намалението е ограничено. В същото време, лекарствата за понижаване на ТГ, включително БАТЕ (като ейкозапентаенова оцетна киселина и др.), нямат значителен ефект върху риска от атеросклеротично заболяване, причинено от повишени нива на остатъчен холестерол. Освен това, предишни проучвания при пациенти, които вече приемат статини, показват, че комбинираните лекарства за понижаване на ТГ не намаляват риска от сърдечно-съдови събития. Тези фактори правят лечението на смесена хиперлипидемия много трудно.
ANGPTL3 (ангиопоетиноподобен протеин 3) регулира метаболизма на липидите и липопротеините, включително TG и холестерола с невисока плътност на липопротеините (HDL-C), чрез обратимо инхибиране на чернодробното усвояване на липопротеините, ендосепиазата и липопротеините с ниска плътност (LDL), зависимо от рецептора. Установено е, че инактивиращият вариант на ANGPTL3 води до повишена активност на липопротеин липазата и ендосепиазата, което от своя страна води до ниски плазмени нива на липопротеините в повечето случаи. Те включват богати на триглицериди липопротеини (т.е. хиломикрони, остатъчен холестерол, VLDL, липопротеини със средна плътност [IDL]), LDL, липопротеини с висока плътност (HDL), липопротеин (a) и техните холестеролни компоненти. Хетерозиготните хора, които носят този вариант, имат приблизително 40% намален риск от атеросклеротично заболяване и не е открит неблагоприятен клиничен фенотип. ANGPTL3 се експресира в черния дроб, а терапиите за заглушаване на гени, насочени към неговата иРНК, известни като лекарства с малка интерферираща РНК (siRNA), са обещаващо хибридно лечение за хиперлипидемия.
На 12 септември 2024 г. New England Journal of Medicine (NEJM) публикува проучване ARCHES 2, потвърждаващо, че siRNA лекарството зодасиран значително намалява нивата на триглицериди (TG) при пациенти със смесена хиперлипидемия [1]. ARCHES-2 е двойносляпо, плацебо-контролирано проучване фаза 2b за изследване на дозовия диапазон. В проучването са включени общо 204 пациенти със смесена хиперлипидемия (нива на TG на гладно 150-499 mg/dL, нива на LDL-C ≥70 mg/dL или нива на не-HDL-C ≥100 mg/dL). Те са разделени на група със зодасиран 50 mg, група със 100 mg, група със 200 mg и контролна група с плацебо. Пациентите са получавали подкожни инжекции на 1-ва и 12-та седмица и са получавали последваща профилактика до 36-та седмица.
Първичната крайна точка беше процентната промяна в триглицеридите (TG) от изходното ниво до 24-та седмица. Проучването установи, че до 24-та седмица нивата на TG в групата, приемаща зодасиран, са значително намалени по дозозависим начин (нивата на TG във всяка дозова група са намалени съответно с 51, 57 и 63 процентни пункта в сравнение с тези в плацебо групата) (P<0,001 за всички сравнения). ANGPTL3 също намаля съответно с 54 процентни пункта, 70 процентни пункта и 74 процентни пункта. Нивата на не-HDL-C намаляха съответно с 29 процентни пункта, 29 процентни пункта и 36 процентни пункта, нивата на аполипопротеин B намаляха с 19 процентни пункта, 15 процентни пункта и 22 процентни пункта, а нивата на LDL-C намаляха съответно с 16 процентни пункта, 14 процентни пункта и 20 процентни пункта, като тези резултати се запазиха до 36-та седмица. През 24-та седмица, зодасиран...
При 88% от пациентите в групата с 200 mg, триглицеридите на гладно са паднали до нормалните граници.
Червените стрелки на 1-ви и 12-ти ден показват приложение на зодасиран или плацебо.
Нивата на триглицериди на гладно спаднаха до нормални стойности на 24-та седмица (150
мг/дл или по-малко)
Всеки стълб представлява един пациент.
Проучването също така наблюдава, че зотасиран е безопасен във всички дозови групи, като само 2 пациенти са прекратили проучването поради нежелани реакции (1 в групата на плацебо и 1 в групата на 100 mg зотасиран). Всички сериозни нежелани реакции в групата на зотасиран са отшумели до края на проучването, а в групата на плацебо е имало един смъртен случай. Единственото нежелано събитие, което буди безпокойство, е повишаване на HBA1c в групата на 200 mg зотасиран в сравнение с плацебо (средна промяна от изходното ниво до 24-та седмица [±SD], 0,38±0,66% спрямо -0,03±0,88% при пациенти с предшестващ диабет). Пациентите без диабет са били 0,12±0,19% спрямо -0,03±0,19%).
По-специално, почти всички пациенти в проучването (96%) са били лекувани със статини (37% от които са били статини във високи дози), 1% са били лекувани с инхибитор на пропротеин-конвертиращия ензим субтилизин 9 (PCSK9i), а 21% са били лекувани с фибрати. Следователно, добавянето на зодасиран към настоящия конвенционален режим на лечение все още постига значителни липидопонижаващи ефекти, което осигурява нов режим за лечение на смесена хиперлипидемия в бъдеще.
На 24-та седмица максималната доза от 200 mg зотасиран в проучването е намалила нивата на остатъчния холестерол с 34,4 mg/dL в сравнение с плацебо. Въз основа на настоящите модели се очаква това намаление да намали основните сърдечно-съдови нежелани събития с 20 процента. Зодасиран има потенциал да се използва като монотерапия за всички липопротеинови компоненти, за да се намали рискът от сърдечно-съдови събития при пациентите. Следователно са необходими допълнителни изследвания, за да се определи потенциалът на това лекарство за намаляване на риска от атеросклеротично заболяване.
Двойно-сляпото, рандомизирано, плацебо-контролирано проучване MUIR фаза 2b, публикувано едновременно в NEJM, използва друго siRNA лекарство, плозасиран, за лечение на смесена хиперлипидемия [2]. Плозасиран е предназначен да намали експресията на APOC3, гена, кодиращ аполипопротеин C3 (APOC3), регулатор на метаболизма на триглицеридите, в черния дроб, като по този начин намалява нивата на триглицеридите и остатъчния холестерол. Наблюдаваните намаления на нивата на триглицеридите и остатъчния холестерол в проучването са подобни на тези, установени в проучването ARCHES-2. Следователно се предполага, че при пациенти със смесена хиперлипидемия двете лекарства имат сходни ефекти при намаляване на нивото на богатите на триглицериди липопротеини и остатъчния холестерол.
Резултатите от двете siRNA проучвания показват, че това е многообещаващ клас лекарства, които ще донесат нови възможности за лечение на смесена хиперлипидемия и ще подобрят сърдечносъдовите резултати при пациентите.
Време на публикуване: 15 септември 2024 г.