Кахексията е системно заболяване, характеризиращо се със загуба на тегло, атрофия на мускулната и мастната тъкан и системно възпаление. Кахексията е едно от основните усложнения и причини за смърт при онкологични пациенти. В допълнение към рака, кахексията може да бъде причинена от различни хронични, незлокачествени заболявания, включително сърдечна недостатъчност, бъбречна недостатъчност, хронична обструктивна белодробна болест, неврологични заболявания, СПИН и ревматоиден артрит. Смята се, че честотата на кахексията при онкологични пациенти може да достигне от 25% до 70%, което сериозно засяга качеството на живот на пациентите и влошава токсичността, свързана с лечението.
Ефективната интервенция при кахексия е от голямо значение за подобряване на качеството на живот и прогнозата на онкологичните пациенти. Въпреки известния напредък в изучаването на патофизиологичните механизми на кахексията, много лекарства, разработени въз основа на възможни механизми, са само частично ефективни или неефективни. Понастоящем няма ефективно лечение, одобрено от Американската агенция по храните и лекарствата (FDA).
Има много причини за неуспеха на клиничните изпитвания върху кахексията, като основната причина може да се крие в липсата на задълбочено разбиране на механизма и естествения ход на кахексията. Наскоро професор Сяо Руйпинг и изследователят Ху Синли от Колежа по бъдещи технологии към Пекинския университет публикуваха съвместно статия в Nature Metabolism, разкривайки важната роля на лактат-GPR81 пътя при появата на ракова кахексия, предоставяйки нова идея за лечението на кахексията. Обобщаваме това, като синтезираме статии от Nat Metab, Science, Nat Rev Clin Oncol и други списания.
Загубата на тегло обикновено се причинява от намален прием на храна и/или повишен разход на енергия. Предишни проучвания показват, че тези физиологични промени в туморно-свързаната кахексия се обуславят от определени цитокини, секретирани от туморната микросреда. Например, фактори като фактор на растежна диференциация 15 (GDF15), липокалин-2 и инсулиноподобен протеин 3 (INSL3) могат да инхибират приема на храна чрез свързване с регулаторни места за апетит в централната нервна система, което води до анорексия при пациентите. IL-6, PTHrP, активин А и други фактори водят до загуба на тегло и тъканна атрофия чрез активиране на катаболния път и увеличаване на разхода на енергия. В момента изследванията върху механизма на кахексията са фокусирани главно върху тези секретирани протеини и малко проучвания са включвали връзката между туморните метаболити и кахексията. Професор Сяо Руйпинг и изследователят Ху Синли са предприели нов подход, за да разкрият важния механизъм на туморно-свързаната кахексия от гледна точка на туморните метаболити.
Първо, екипът на професор Сяо Руйпинг изследва хиляди метаболити в кръвта на здрави контроли и мишки с модел на кахексия при рак на белия дроб и установява, че млечната киселина е най-значително повишеният метаболит при мишки с кахексия. Нивото на серумна млечна киселина се увеличава с растежа на тумора и показва силна корелация с промяната в теглото на мишките с тумор. Серумни проби, събрани от пациенти с рак на белия дроб, потвърждават, че млечната киселина също играе ключова роля в прогресията на ракова кахексия при хора.
За да определят дали високите нива на млечна киселина причиняват кахексия, изследователският екип доставя млечна киселина в кръвта на здрави мишки чрез осмотична помпа, имплантирана под кожата, като изкуствено повишава серумните нива на млечна киселина до нивото на мишки с кахексия. След 2 седмици мишките развиват типичен фенотип на кахексия, като загуба на тегло, атрофия на мастната и мускулната тъкан. Тези резултати показват, че индуцираното от лактат ремоделиране на мазнините е подобно на това, предизвикано от раковите клетки. Лактатът е не само характерен метаболит на раковата кахексия, но и ключов медиатор на индуцирания от рак хиперкатаболен фенотип.
След това те открили, че делецията на лактатния рецептор GPR81 е ефективна за облекчаване на проявите на кахексия, индуцирана от тумор и серумен лактат, без да се засягат нивата на серумния лактат. Тъй като GPR81 е силно експресиран в мастната тъкан и се променя в мастната тъкан по-рано от скелетните мускули по време на развитието на кахексия, специфичният нокаут ефект на GPR81 в мастната тъкан на мишките е подобен на този на системния нокаут, подобрявайки индуцираната от тумор загуба на тегло и консумацията на мазнини и скелетни мускули. Това предполага, че GPR81 в мастната тъкан е необходим за развитието на ракова кахексия, предизвикана от млечна киселина.
Допълнителни проучвания потвърдиха, че след свързване с GPR81, молекулите на млечната киселина предизвикват покафеняване на мазнините, липолиза и повишено системно производство на топлина чрез сигналния път Gβγ-RhoA/ROCK1-p38, а не чрез класическия PKA път.
Въпреки обещаващите резултати в патогенезата на кахексията, свързана с рака, тези открития все още не са се превърнали в ефективни лечения, така че понастоящем няма стандарти за лечение на тези пациенти, но някои общества, като ESMO и Европейското дружество по клинично хранене и метаболизъм, са разработили клинични насоки. Понастоящем международните насоки силно препоръчват насърчаване на метаболизма и намаляване на катаболизма чрез подходи като хранене, упражнения и медикаменти.
Време на публикуване: 28 април 2024 г.