новини

Болестта на Алцхаймер, най-често срещаният случай при възрастните хора, е измъчвала повечето хора.

Едно от предизвикателствата при лечението на болестта на Алцхаймер е, че доставянето на терапевтични лекарства до мозъчната тъкан е ограничено от кръвно-мозъчната бариера. Проучването установи, че нискоинтензивен фокусиран ултразвук, насочван от ЯМР, може обратимо да отвори кръвно-мозъчната бариера при пациенти с болестта на Алцхаймер или други неврологични заболявания, включително болест на Паркинсон, мозъчни тумори и амиотрофична латерална склероза.

Неотдавнашно малко проучване за доказателство на концепцията в Института за неврология „Рокфелер“ към Университета на Западна Вирджиния показа, че пациенти с болестта на Алцхаймер, които са получили инфузия с адуканумаб в комбинация с фокусиран ултразвук, временно отварят кръвно-мозъчната бариера, което значително намалява натоварването с мозъчен амилоид бета (Aβ) от страна на изпитваното лице. Изследването може да отвори нови врати за лечение на мозъчни заболявания.

Кръвно-мозъчната бариера предпазва мозъка от вредни вещества, като същевременно позволява на основни хранителни вещества да преминават. Но кръвно-мозъчната бариера също така предотвратява доставянето на терапевтични лекарства до мозъка, предизвикателство, което е особено остро при лечението на болестта на Алцхаймер. С остаряването на света броят на хората с болестта на Алцхаймер се увеличава всяка година, а възможностите за лечение са ограничени, което поставя тежка тежест върху здравеопазването. Адуканумаб е моноклонално антитяло, свързващо амилоид бета (Aβ), което е одобрено от Американската агенция по храните и лекарствата (FDA) за лечение на болестта на Алцхаймер, но проникването му през кръвно-мозъчната бариера е ограничено.

Фокусираният ултразвук произвежда механични вълни, които индуцират трептения между компресия и разреждане. Когато се инжектират в кръвта и се изложат на ултразвуковото поле, мехурчетата се компресират и разширяват повече от околната тъкан и кръв. Тези трептения създават механично напрежение върху стената на кръвоносните съдове, което води до разтягане и отваряне на стегнатите връзки между ендотелните клетки (Фигура по-долу). В резултат на това целостта на кръвно-мозъчната бариера е нарушена, което позволява на молекулите да дифундират в мозъка. Кръвно-мозъчната бариера се възстановява сама за около шест часа.

Фигурата показва ефекта на насочен ултразвук върху капилярните стени, когато в кръвоносните съдове има мехурчета с размер на микрометър. Поради високата свиваемост на газа, мехурчетата се свиват и разширяват повече от околната тъкан, причинявайки механично напрежение върху ендотелните клетки. Този процес води до отваряне на стегнати връзки и може също да доведе до падане на астроцитните окончания от стената на кръвоносния съд, което компрометира целостта на кръвно-мозъчната бариера и насърчава дифузията на антителата. Освен това, ендотелните клетки, изложени на фокусиран ултразвук, са засилили активната си вакуоларна транспортна активност и са потиснали функцията на ефлуксната помпа, като по този начин са намалили клирънса на антителата от мозъка. Фигура Б показва схемата на лечение, която включва компютърна томография (КТ) и магнитен резонанс (MRI) за разработване на плана за ултразвуково лечение, позитронно-емисионна томография (PET) с 18F-флубитабан в началото, инфузия на антитела преди фокусирано ултразвуково лечение и микровезикуларна инфузия по време на лечението, както и акустично наблюдение на микровезикуларно разсейващите ултразвукови сигнали, използвани за контрол на лечението. Изображенията, получени след фокусирано ултразвуково лечение, включват T1-претеглена контрастно усилена MRI, която показва, че кръвно-мозъчната бариера е отворена в третираната с ултразвук област. Изображенията на същата област след 24 до 48 часа фокусирано ултразвуково лечение показват пълно заздравяване на кръвно-мозъчната бариера. PET сканиране с 18F-флубитабан по време на проследяване при един от пациентите 26 седмици по-късно показва намалени нива на Aβ в мозъка след лечението. Фигура C показва настройката за фокусиран ултразвук, насочван от ЯМР, по време на лечението. Полусферичният трансдюсерен шлем съдържа повече от 1000 ултразвукови източника, които се сливат към една фокусна точка в мозъка, използвайки насоки в реално време от ЯМР.

През 2001 г. за първи път е доказано, че фокусираният ултразвук индуцира отварянето на кръвно-мозъчната бариера в проучвания върху животни, а последващи предклинични проучвания показват, че фокусираният ултразвук може да подобри доставянето и ефикасността на лекарствата. Оттогава е установено, че фокусираният ултразвук може безопасно да отвори кръвно-мозъчната бариера при пациенти с Алцхаймер, които не приемат лекарства, и може също така да доставя антитела към мозъчните метастази на рак на гърдата.

Процес на доставяне на микромехурчета

Микромехурчетата са ултразвуково контрастно вещество, което обикновено се използва за наблюдение на кръвния поток и кръвоносните съдове при ултразвукова диагностика. По време на ултразвукова терапия, интравенозно се инжектира покрита с фосфолипиди непирогенна суспензия от мехурчета октафлуоропропан (Фигура 1B). Микромехурчетата са силно полидисперсни, с диаметри от по-малко от 1 μm до повече от 10 μm. Октафлуоропропанът е стабилен газ, който не се метаболизира и може да се отдели през белите дробове. Липидната обвивка, която обгръща и стабилизира мехурчетата, е съставена от три естествени човешки липида, които се метаболизират по подобен начин на ендогенните фосфолипиди.

Генериране на фокусиран ултразвук

Фокусираният ултразвук се генерира от полусферичен трансдюсерен шлем, който обгражда главата на пациента (Фигура 1C). Шлемът е оборудван с 1024 независимо контролирани ултразвукови източника, които са естествено фокусирани в центъра на полукълбото. Тези ултразвукови източници се задвижват от синусоидални радиочестотни напрежения и излъчват ултразвукови вълни, насочвани от магнитно-резонансна томография. Пациентът носи шлем, а дегазирана вода циркулира около главата му, за да улесни предаването на ултразвука. Ултразвукът преминава през кожата и черепа до мозъка.

Промените в дебелината и плътността на черепа ще повлияят на разпространението на ултразвука, което ще доведе до леко различно време, през което ултразвукът да достигне лезията. Това изкривяване може да се коригира чрез получаване на данни от компютърна томография с висока резолюция, за да се получи информация за формата, дебелината и плътността на черепа. Компютърен симулационен модел може да изчисли компенсираното фазово изместване на всеки задвижващ сигнал, за да възстанови острия фокус. Чрез контролиране на фазата на радиочестотния сигнал, ултразвукът може да бъде електронно фокусиран и позициониран така, че да покрива големи количества тъкан, без да се движи масивът от ултразвукови източници. Местоположението на целевата тъкан се определя чрез магнитно-резонансна томография на главата, докато се носи каска. Целевият обем се запълва с триизмерна мрежа от ултразвукови точки за закрепване, които излъчват ултразвукови вълни във всяка точка за закрепване за 5-10 ms, повтаряйки се на всеки 3 секунди. Ултразвуковата мощност се увеличава постепенно, докато се открие желаният сигнал за разсейване на мехурчета, и след това се задържа за 120 секунди. Този процес се повтаря върху други мрежи, докато целевият обем не бъде напълно покрит.

Отварянето на кръвно-мозъчната бариера изисква амплитудата на звуковите вълни да надвиши определен праг, след който пропускливостта на бариерата се увеличава с нарастваща амплитуда на налягането, докато не се получи увреждане на тъканите, проявяващо се като екзосмоза на еритроцитите, кървене, апоптоза и некроза, всички от които често са свързани със колапс на мехурчетата (наречено инерционна кавитация). Прагът зависи от размера на микромехурчетата и материала на обвивката. Чрез откриване и интерпретиране на ултразвуковите сигнали, разпръснати от микромехурчетата, експозицията може да се поддържа в безопасен диапазон.

След ултразвуково лечение е използван Т1-претеглен ЯМР с контрастно вещество, за да се определи дали кръвно-мозъчната бариера е отворена на целевото място, а Т2-претеглени изображения са използвани за потвърждаване дали е настъпила екстравазация или кървене. Тези наблюдения предоставят насоки за коригиране на други лечения, ако е необходимо.

Оценка и перспектива за терапевтичен ефект

Изследователите количествено определиха ефекта от лечението върху натоварването с Aβ в мозъка, като сравниха позитронно-емисионната томография с 18F-флубитабан преди и след лечението, за да оценят разликата в обема на Aβ между третираната област и подобна област от противоположната страна. Предишни изследвания на същия екип показаха, че простото фокусиране на ултразвук може леко да намали нивата на Aβ. Наблюдаваното намаление в това проучване е дори по-голямо, отколкото в предишни проучвания.

В бъдеще разширяването на лечението и в двете страни на мозъка ще бъде от решаващо значение за оценката на неговата ефикасност при забавяне на прогресията на заболяването. Освен това са необходими повече изследвания, за да се определи дългосрочната безопасност и ефикасност, а за по-широка достъпност трябва да бъдат разработени рентабилни терапевтични устройства, които не разчитат на онлайн насоки за ЯМР. Въпреки това откритията предизвикаха оптимизъм, че лечението и лекарствата, които изчистват Aβ, биха могли в крайна сметка да забавят прогресията на Алцхаймер.