новини

Работата по създаването на ваксина често се описва като неблагодарна. По думите на Бил Фоге, един от най-великите лекари в областта на общественото здравеопазване в света, „Никой няма да ви благодари, че сте го спасили от болест, за която никога не е знаел, че има.“

Но лекарите в областта на общественото здравеопазване твърдят, че възвръщаемостта на инвестициите е изключително висока, защото ваксините предотвратяват смърт и инвалидност, особено при децата. Защо тогава не правим ваксини за повече заболявания, предотвратими чрез ваксина? Причината е, че ваксините трябва да бъдат ефективни и безопасни, за да могат да се използват при здрави хора, което прави процеса на разработване на ваксини дълъг и труден.

Преди 2020 г. средното време от първоначалната концепция до лицензирането на ваксини е било от 10 до 15 години, като най-краткото време е било четири години (ваксина срещу паротит). Разработването на ваксина срещу COVID-19 за 11 месеца е следователно изключителен подвиг, постигнат благодарение на години фундаментални изследвания на нови ваксинни платформи, най-вече на иРНК. Сред тях приносът на Дрю Вайсман и д-р Каталин Карико, носители на наградата Lasker за клинични медицински изследвания за 2021 г., е особено важен.

Принципът, който стои зад ваксините с нуклеинови киселини, се корени в централния закон на Уотсън и Крик, че ДНК се транскрибира в иРНК, а иРНК се транслира в протеини. Преди близо 30 години беше показано, че въвеждането на ДНК или иРНК в клетка или всеки жив организъм би експресирало протеини, определени от последователности на нуклеинови киселини. Малко след това концепцията за ваксина с нуклеинови киселини беше валидирана, след като беше доказано, че протеините, експресирани от екзогенна ДНК, индуцират защитен имунен отговор. Приложенията на ДНК ваксините в реалния свят обаче бяха ограничени, първоначално поради опасения за безопасността, свързани с интегрирането на ДНК в човешкия геном, а по-късно и поради трудността при увеличаване на ефективното доставяне на ДНК в ядрото.

За разлика от това, иРНК, макар и податлива на хидролиза, изглежда е по-лесна за манипулиране, тъй като иРНК функционира в цитоплазмата и следователно не е необходимо да доставя нуклеинови киселини в ядрото. Десетилетия фундаментални изследвания на Вайсман и Карико, първоначално в собствената им лаборатория, а по-късно след лицензиране на две биотехнологични компании (Moderna и BioNTech), доведоха до превръщането на иРНК ваксина в реалност. Какъв беше ключът към техния успех?

Те преодолеха няколко препятствия. mRNA се разпознава от рецепторите за разпознаване на образи на вродената имунна система (фиг. 1), включително членове на семейството на Toll-подобните рецептори (TLR3 и TLR7/8, които съответно усещат двуверижна и едноверижна РНК), а ретиноевата киселина индуцира пътя на протеина ген I (RIG-1), което от своя страна предизвиква възпаление и клетъчна смърт (RIG-1 е цитоплазмен рецептор за разпознаване на образи, разпознава къса двуверижна РНК и активира интерферон тип I, като по този начин активира адаптивната имунна система). По този начин, инжектирането на mRNA в животни може да причини шок, което предполага, че количеството mRNA, което може да се използва при хора, може да бъде ограничено, за да се избегнат неприемливи странични ефекти.

За да проучат начини за намаляване на възпалението, Вайсман и Карико се заеха да разберат начина, по който рецепторите за разпознаване на модели различават РНК, получена от патогени, от собствената си РНК. Те наблюдаваха, че много вътреклетъчни РНК, като например богатите рибозомни РНК, са силно модифицирани и предположиха, че тези модификации позволяват на собствените им РНК да избегнат имунното разпознаване.

Ключов пробив дойде, когато Вайсман и Карико демонстрираха, че модифицирането на мРНК с псевдоуридин вместо с оридин намалява имунната активация, като същевременно запазва способността си да кодира протеини. Тази модификация увеличава производството на протеини, до 1000 пъти в сравнение с немодифицираната мРНК, тъй като модифицираната мРНК избягва разпознаването от протеин киназа R (сензор, който разпознава РНК и след това фосфорилира и активира фактора за иницииране на транслацията eIF-2α, като по този начин спира транслацията на протеините). Модифицираната с псевдоуридин мРНК е гръбнакът на лицензирани мРНК ваксини, разработени от Moderna и Pfizer-Biontech.

Последният пробив беше да се определи най-добрият начин за опаковане на иРНК без хидролиза и най-добрият начин за доставянето ѝ в цитоплазмата. Множество формулировки на иРНК са тествани в различни ваксини срещу други вируси. През 2017 г. клинични доказателства от такива проучвания показаха, че капсулирането и доставянето на иРНК ваксини с липидни наночастици повишава имуногенността, като същевременно поддържа управляем профил на безопасност.

Подкрепящи проучвания върху животни показват, че липидните наночастици са насочени към антиген-представящите клетки в дрениращите лимфни възли и подпомагат реакцията чрез индуциране на активиране на специфични видове фоликуларни CD4 помощни Т-клетки. Тези Т-клетки могат да увеличат производството на антитела, броя на дългоживеещите плазмени клетки и степента на зрял В-клетъчен отговор. Двете лицензирани в момента mRNA ваксини срещу COVID-19 използват формулировки на липидни наночастици.

За щастие, този напредък във фундаменталните изследвания беше постигнат преди пандемията, което позволи на фармацевтичните компании да надградят успеха си. mRNA ваксините са безопасни, ефективни и се произвеждат масово. Приложени са над 1 милиард дози mRNA ваксина и увеличаването на производството до 2-4 милиарда дози през 2021 и 2022 г. ще бъде от решаващо значение за глобалната борба срещу COVID-19. За съжаление, съществуват значителни неравенства в достъпа до тези животоспасяващи инструменти, като mRNA ваксините в момента се прилагат предимно в страни с високи доходи; И докато производството на ваксини достигне своя максимум, неравенството ще продължи.

В по-широк план, иРНК обещава нова зора в областта на ваксинологията, давайки ни възможност да предотвратяваме други инфекциозни заболявания, като например подобряване на грипните ваксини и разработване на ваксини за заболявания като малария, ХИВ и туберкулоза, които убиват голям брой пациенти и са относително неефективни с конвенционалните методи. Заболявания като рак, които преди се смятаха за трудни за справяне поради ниската вероятност за разработване на ваксини и необходимостта от персонализирани ваксини, сега могат да бъдат разглеждани за разработване на ваксини. иРНК не е само за ваксини. Милиардите дози иРНК, които сме инжектирали на пациенти досега, са доказали своята безопасност, проправяйки пътя за други РНК терапии, като например заместване на протеини, РНК интерференция и генно редактиране CRISPR-Cas (регулярни клъстери от разположени на разстояние кратки палиндромни повторения и свързани Cas ендонукренази). РНК революцията току-що беше започнала.

Научните постижения на Вайсман и Карико са спасили милиони животи, а кариерният път на Карико е вълнуващ, не защото е уникален, а защото е универсален. Като обикновена гражданка от източноевропейска страна, тя имигрира в Съединените щати, за да преследва научните си мечти, само за да се бори със системата за постоянни длъжности в САЩ, години на несигурно финансиране на научни изследвания и понижение в длъжност. Тя дори се съгласява да намали заплатата си, за да поддържа лабораторията и да продължи изследванията си. Научният път на Карико е труден, с който много жени, имигранти и малцинства, работещи в академичните среди, са запознати. Ако някога сте имали късмета да се срещнете с д-р Карико, тя въплъщава значението на смирението; може би трудностите от миналото ѝ са това, което я държи здраво стъпила на земята.

Упоритата работа и големите постижения на Вайсман и Карико представляват всеки аспект от научния процес. Няма стъпки, няма километри. Тяхната работа е дълга и тежка, изискваща упоритост, мъдрост и визия. Макар че не бива да забравяме, че много хора по света все още нямат достъп до ваксини, тези от нас, които имат достатъчно късмет да бъдат ваксинирани срещу COVID-19, са благодарни за защитните ползи от ваксините. Поздравления за двама фундаментални учени, чиято изключителна работа направи мРНК ваксините реалност. Присъединявам се към много други, изразявайки безкрайната си благодарност към тях.