новини

Днес на борда е разработено от Китай плацебо-контролирано лекарство с малки молекули, Зенотевир. NEJM> . Това проучване, публикувано след края на пандемията от COVID-19 и навлизането на епидемията в новия нормален епидемичен етап, разкрива мъчителния процес на клинично изследване на лекарството, стартирано по време на пандемията, и предоставя добър опит за спешно одобрение при последващо огнище на нови инфекциозни заболявания.

Спектърът от заболявания, причинени от респираторна вирусна инфекция, е широк, включително асимптоматична инфекция, симптоматична инфекция (леки до умерени случаи без хоспитализация), тежка (изискваща хоспитализация) и смърт. Би било добре, ако тези измерения на клиничното наблюдение могат да бъдат включени в клинично изпитване, за да се оцени ползата от антивирусно лекарство, но за щам, който става по-малко вирулентен в хода на пандемия, е изключително важно да се избере основният клиничен фокус и обективно да се оцени ефикасността на антивирусното лекарство.

Изследователските цели на антивирусните лекарства могат да бъдат грубо разделени на намаляване на смъртността, насърчаване на подобряване на тежкото заболяване, намаляване на тежкото заболяване, скъсяване на продължителността на симптомите и предотвратяване на инфекцията. В различните етапи на епидемията избраните клинични крайни точки често варират значително. Понастоящем нито един антивирусен препарат за Covid-19 не е показал положителен ефект върху намаляването на смъртността и насърчаването на тежка ремисия.

За антивирусни лекарства за COVID-19 инфекция, Nematavir/Ritonavir бяха проведени клинични изпитвания съответно EPIC-HR (NCT04960202) [1], EPIC-SR (NCT05011513) и EPIC-PEP (NCT05047601). Трите цели бяха намаляване на тежкото протичане, съкращаване на продължителността на симптомите и предотвратяване на инфекцията. EPIC-HR демонстрира, че Nematavir/ritonavir намалява тежкото протичане само като за последните две крайни точки не са получени положителни резултати.

С трансформацията на епидемичния щам на COVID-19 в омикрон и значителното увеличение на процента на ваксинация, честотата на трансфер на тегло във високорисковите групи е намаляла значително и е трудно да се получат положителни резултати чрез прилагане на дизайн на проучването, подобен на EPIC-HR, с трансфер на тегло като крайна точка. Например, NEJM публикува сравнително проучване на VV116 спрямо Nematavir/Ritonavir [2], показващо, че първият не е по-лош от втория по отношение на времето до устойчиво клинично възстановяване при възрастни с лек до умерен Covid-19, които са изложени на риск от прогресия. Първото клинично проучване на VV116 обаче използва обръщане на теглото като крайна точка на проучването и с бързото развитие на епидемията беше трудно да се наблюдава очакваният брой събития. Тези проучвания показват, че как да се оцени клиничната ефикасност на ново лекарство и каква първична крайна точка трябва да се използва като критерий за оценка на ефикасността са се превърнали във важни клинични изследователски проблеми в случай на бърза еволюция на заболяването, особено бързото намаляване на процента на конверсия на теглото.

Проучването EPIC-SR за Nematavir/Ritonavir, което взе 14 симптома на COVID-19 и използва времето на разрешаване на симптомите като крайна точка, също даде отрицателни резултати. Можем да направим три хипотези: 1. Критериите за ефикасност са надеждни, което означава, че nematavir е неефективен за подобряване на клиничните симптоми на COVID-19; 2. Лекарствата са ефективни, но стандартите за ефикасност са ненадеждни; 3. Стандартът за ефикасност не е надежден и лекарството също е неефективно при това показание.

Тъй като независимо иновативните китайски антивирусни лекарства за Covid-19 преминават от лабораторния към етапа на клинични изпитвания, ние сме изправени пред важен проблем – липсата на критерии за оценка на клиничната ефикасност. Добре известно е, че всеки ключов аспект от дизайна на клиничните изпитвания е правилен и е възможно да се докаже ефикасността на дадено лекарство. Как да се обмисли това, което правим, определя дали независимите иновативни лекарства на Китай могат да бъдат успешни.

Ако времето на изчезване на симптомите на Covid-19 не е подходяща крайна точка за оценка на лекарства срещу SARS-CoV-2, това означава, че независимите иновативни лекарства на Китай могат само да продължат да оценяват и намаляват теглото си, за да докажат своята ефикасност, и този път на изследвания и разработки ще бъде завършен след бързото завършване на пандемията с глобалната инфекция и постепенното установяване на колективен имунитет. Прозорецът за постигане на целите на клиничните изследвания с леко тегло като основна крайна точка се затваря.

На 18 януари 2023 г. в New England Journal of Medicine (NEJM) [3] бяха публикувани резултатите от клиничното изпитване фаза 2-3 за лечение на лека до умерена нова коронавирусна инфекция с Cenotevir, проведено от Cao Bin et al. Изследванията им показват мъдрост за това как да се преодолее липсата на критерии за оценка на ефикасността на антивирусните лекарства за COVID-19 в клинични изпитвания.

Това клинично изпитване, регистрирано на clinicaltrials.gov на 8 август 2021 г. (NCT05506176), е първото плацебо-контролирано клинично изпитване фаза 3 на иновативно китайско лекарство срещу COVID-19. В това двойносляпо, рандомизирано, плацебо-контролирано изпитване фаза 2-3, пациенти с лек до умерен COVID-19 в рамките на 3 дни от началото на заболяването са били разпределени на случаен принцип 1:1 или в група, приемаща перорален сенотовир/ритонавир (750 mg/100 mg) два пъти дневно, или в група, приемаща плацебо в продължение на 5 дни. Първичната крайна точка за ефикасност е била продължителността на устойчиво разрешаване на 11-те основни симптома, т.е. възстановяването на симптомите е продължило 2 дни без рецидив.

От тази статия можем да открием нова крайна точка за „11-те основни симптома“ на леко заболяване. Изследователите не са използвали 14-те симптома на COVID-19 от клиничното изпитване EPIC-SR, нито са използвали преместване на теглото като основна крайна точка.

Общо 1208 пациенти са били включени в проучването, 603 от които са били разпределени в групата на лечение със сенотевир, а 605 - в групата на лечение с плацебо. Резултатите от проучването показват, че сред пациентите с MIT-1, които са получили лекарствено лечение в рамките на 72 часа от началото, продължителността на разрешаване на симптомите на COVID-19 в групата на сенотевир е била значително по-кратка от тази в групата на плацебо (180,1 часа [95% CI, 162,1-201,6] спрямо 216,0 часа [95% CI, 203,4-228,1]; Медианна разлика, −35,8 часа [95% CI, −60,1 до −12,4]; P=0,006). На 5-ия ден от записването, намалението на вирусното натоварване спрямо изходното ниво е по-голямо в групата на сенотевир, отколкото в групата на плацебо (средна разлика [±SE], −1,51±0,14 log10 копия/ml; 95% CI, −1,79 до −1,24). Освен това, резултатите от проучването във всички вторични крайни точки и анализът на подгруповата популация показват, че зенотевир може да съкрати продължителността на симптомите при пациенти с COVID-19. Тези резултати напълно показват, че ценотевир има значително предимство при това показание.

Много ценното в това проучване е, че то възприема нов критерий за оценка на ефикасността. От приложението към статията можем да видим, че авторите са отделили значително време, за да демонстрират надеждността на този краен показател за ефикасност, включително последователността на многократните измервания на 11 основни симптома и връзката му с 14 симптома. Уязвимите групи от населението, особено тези с подлежащи медицински състояния и тези със затлъстяване, се възползват повече от проучването. Това потвърждава надеждността на проучването от много ъгли и също така показва, че Cenotevir е преминал от изследователска към клинична стойност. Публикуването на резултатите от това проучване ни позволява да видим успеха на китайските изследователи в креативното решаване на международно признати проблеми. С разработването на иновативни лекарства в нашата страна, неизбежно ще се сблъскаме с повече подобни проблеми в дизайна на клиничните изпитвания, които трябва да бъдат решени в бъдеще.