новини

Плацебо ефектът се отнася до усещането за подобрение на здравето в човешкото тяло поради положителни очаквания при получаване на неефективно лечение, докато съответният антиплацебо ефект е намаляването на ефикасността, причинено от негативни очаквания при получаване на активни лекарства, или появата на странични ефекти поради негативни очаквания при получаване на плацебо, което може да доведе до влошаване на състоянието. Те са често срещани в клиничното лечение и изследванията и могат да повлияят на ефикасността и резултатите на пациентите.

Плацебо ефектът и антиплацебо ефектът са ефектите, генерирани съответно от положителните и отрицателните очаквания на пациентите за собственото им здравословно състояние. Тези ефекти могат да се проявят в различни клинични среди, включително употребата на активни лекарства или плацебо за лечение в клиничната практика или изпитвания, получаването на информирано съгласие, предоставянето на медицинска информация и провеждането на дейности за промоция на общественото здраве. Плацебо ефектът води до благоприятни резултати, докато антиплацебо ефектът води до вредни и опасни резултати.

Разликите в отговора на лечението и симптомите на представяне между различните пациенти могат частично да се обяснят с плацебо и антиплацебо ефектите. В клиничната практика честотата и интензивността на плацебо ефектите са трудни за определяне, докато при експериментални условия диапазонът на честотата и интензивността на плацебо ефектите е широк. Например, в много двойно-слепи клинични проучвания за лечение на болка или психични заболявания, отговорът към плацебо е подобен на този към активните лекарства и до 19% от възрастните и 26% от възрастните участници, получили плацебо, съобщават за странични ефекти. Освен това, в клинични проучвания до 1/4 от пациентите, получили плацебо, са спрели приема на лекарството поради странични ефекти, което предполага, че антиплацебо ефектът може да доведе до прекъсване на приема на активното лекарство или лошо спазване на режима.

Невробиологичните механизми на плацебо и антиплацебо ефектите
Доказано е, че плацебо ефектът е свързан с освобождаването на много вещества, като ендогенни опиоиди, канабиноиди, допамин, окситоцин и вазопресин. Действието на всяко вещество е насочено към целевата система (т.е. болка, движение или имунна система) и заболявания (като артрит или болест на Паркинсон). Например, освобождаването на допамин участва в плацебо ефекта при лечението на болестта на Паркинсон, но не и в плацебо ефекта при лечението на хронична или остра болка.

Доказано е, че обострянето на болката, причинено от словесно внушение в експеримента (анти-плацебо ефект), се медиира от невропептида холецистокинин и може да бъде блокирано от проглутамид (който е антагонист на холецистокинин рецептори тип А и тип В). При здрави индивиди тази индуцирана от езика хипералгезия е свързана с повишена активност на хипоталамо-хипофизно-надбъбречната ос. Бензодиазепиновото лекарство диазепам може да антагонизира хипералгезията и хиперактивността на хипоталамо-хипофизно-надбъбречната ос, което предполага, че тревожността е замесена в тези анти-плацебо ефекти. Аланинът обаче може да блокира хипералгезията, но не може да блокира свръхактивността на хипоталамо-хипофизно-надбъбречната ос, което предполага, че холецистокининовата система участва в хипералгезионната част на анти-плацебо ефекта, но не и в тревожната част. Влиянието на генетиката върху плацебо и анти-плацебо ефектите е свързано с хаплотипове на еднонуклеотидни полиморфизми в допаминови, опиоидни и ендогенни канабиноидни гени.

Мета-анализ на ниво участник на 20 функционални невроизобразяващи проучвания, включващи 603 здрави участници, показа, че плацебо ефектът, свързан с болката, има само малко влияние върху свързаните с болката функционални образни прояви (наричани неврогенни болкови сигнатури). Плацебо ефектът може да играе роля на няколко нива на мозъчните мрежи, които насърчават емоциите и тяхното въздействие върху многофакторните субективни болкови преживявания. Образната диагностика на мозъка и гръбначния мозък показва, че антиплацебо ефектът води до увеличаване на предаването на болкови сигнали от гръбначния мозък към мозъка. В експеримента за тестване на реакцията на участниците към плацебо кремове, тези кремове са описани като причиняващи болка и са етикетирани като скъпи или ниски. Резултатите показват, че регионите за предаване на болка в мозъка и гръбначния мозък са се активирали, когато хората са очаквали да изпитат по-силна болка след лечение с скъпи кремове. По подобен начин, някои експерименти са тествали болка, предизвикана от топлина, която може да бъде облекчена от мощния опиоиден медикамент ремифентанил; Сред участниците, които са вярвали, че приемът на ремифентанил е бил спрян, хипокампусът е бил активиран и антиплацебо ефектът е блокирал ефикасността на лекарството, което предполага, че стресът и паметта са замесени в този ефект.

Очаквания, езикови подсказки и ефекти на рамката
Молекулярните събития и промените в невронната мрежа, които са в основата на плацебо и антиплацебо ефектите, се медиират от очакваните или предвидимите бъдещи резултати. Ако очакването може да бъде реализирано, то се нарича очакване; очакванията могат да бъдат измерени и повлияни от промени във възприятието и познанието. Очакванията могат да бъдат генерирани по различни начини, включително предишен опит с лекарствени ефекти и странични ефекти (като аналгетични ефекти след прием на лекарство), устни инструкции (като например информиране, че определено лекарство може да облекчи болката) или социални наблюдения (като например директно наблюдение на облекчаване на симптомите при други след прием на същото лекарство). Някои очаквания, както и плацебо и антиплацебо ефекти, обаче не могат да бъдат реализирани. Например, можем условно да индуцираме имуносупресивни реакции при пациенти, подложени на бъбречна трансплантация. Методът за доказване е да се прилагат неутрални стимули, предварително сдвоени с имуносупресори, върху пациентите. Използването само на неутрална стимулация също намалява пролиферацията на Т-клетките.

В клиничните условия очакванията са повлияни от начина, по който се описват лекарствата или използваната „рамка“. След операцията, в сравнение с маскираното приложение, където пациентът не е наясно с времето на приложение, ако лечението, което ще получите, докато прилагате морфин, показва, че може ефективно да облекчи болката, то ще донесе значителни ползи. Директните подкани за странични ефекти също могат да бъдат самоизпълняващи се. Проучване включва пациенти, лекувани с бета-блокер атенолол за сърдечни заболявания и хипертония, и резултатите показват, че честотата на сексуалните странични ефекти и еректилната дисфункция е 31% при пациенти, които са били умишлено информирани за потенциалните странични ефекти, докато честотата е само 16% при пациенти, които не са били информирани за страничните ефекти. По подобен начин, сред пациентите, приемали финастерид поради доброкачествено уголемяване на простатата, 43% от пациентите, които са били изрично информирани за сексуалните странични ефекти, са изпитали странични ефекти, докато сред пациентите, които не са били информирани за сексуалните странични ефекти, този дял е бил 15%. Проучване включва пациенти с астма, които са вдишвали небулизиран физиологичен разтвор и са били информирани, че вдишват алергени. Резултатите показват, че около половината от пациентите са изпитали затруднено дишане, повишено съпротивление на дихателните пътища и намален белодробен капацитет. Сред пациентите с астма, които са вдишвали бронхоконстриктори, тези, които са били информирани за бронхоконстрикторите, са изпитвали по-тежък респираторен дистрес и съпротивление на дихателните пътища, отколкото тези, които са били информирани за бронходилататори.

Освен това, езиково предизвиканите очаквания могат да причинят специфични симптоми като болка, сърбеж и гадене. След езиково внушение, стимулите, свързани с болка с нисък интензитет, могат да се възприемат като болка с висок интензитет, докато тактилните стимули могат да се възприемат като болка. В допълнение към предизвикването или изострянето на симптомите, негативните очаквания могат също да намалят ефикасността на активните лекарства. Ако на пациентите се предаде невярната информация, че лекарството ще изостри, а не ще облекчи болката, ефектът на локалните аналгетици може да бъде блокиран. Ако агонистът на 5-хидрокситриптаминовия рецептор ризитриптан е погрешно етикетиран като плацебо, това може да намали ефикасността му при лечение на мигренозни пристъпи; По подобен начин, негативните очаквания могат също да намалят аналгетичния ефект на опиоидните лекарства върху експериментално предизвикана болка.

Механизми на обучение при плацебо и антиплацебо ефекти
Както ученето, така и класическото обусловяване са включени в плацебо и антиплацебо ефектите. В много клинични ситуации неутралните стимули, свързани преди това с полезните или вредните ефекти на лекарствата чрез класическо обусловяване, могат да доведат до ползи или странични ефекти без употребата на активни лекарства в бъдеще.

Например, ако екологичните или вкусовите сигнали се съчетават многократно с морфин, същите сигнали, използвани с плацебо вместо с морфин, все още могат да предизвикат аналгетични ефекти. При пациенти с псориазис, които са получавали интервални дози глюкокортикоиди и плацебо (т.нар. плацебо с удължаване на дозата), честотата на рецидив на псориазис е била подобна на тази при пациенти, получаващи лечение с пълна доза глюкокортикоиди. В контролната група пациенти, които са получили същия режим на намаляване на кортикостероидите, но не са получавали плацебо на интервали, честотата на рецидив е била три пъти по-висока от тази при групата на лечение с плацебо с продължаване на дозата. Подобни кондициониращи ефекти са съобщени при лечението на хронично безсъние и при употребата на амфетамини при деца с разстройство с дефицит на вниманието и хиперактивност.

Предишен опит от лечение и механизми на учене също задвижват антиплацебо ефекта. Сред жените, получаващи химиотерапия поради рак на гърдата, 30% от тях ще имат очаквано гадене след излагане на фактори от околната среда (като идване в болницата, среща с медицински персонал или влизане в стая, подобна на инфузионната), които са били неутрални преди излагането, но са били свързани с инфузията. Новородени, които са претърпели многократна венепункция, незабавно проявяват плач и болка по време на почистване на кожата им с алкохол преди венепункция. Показването на алергени в запечатани контейнери на пациенти с астма може да предизвика астматични пристъпи. Ако течност със специфична миризма, но без полезни биологични ефекти, е била комбинирана с активно лекарство със значителни странични ефекти (като трициклични антидепресанти) преди това, употребата на тази течност с плацебо също може да предизвика странични ефекти. Ако визуалните сигнали (като светлина и изображения) преди това са били комбинирани с експериментално индуцирана болка, тогава използването на тези визуални сигнали самостоятелно също може да предизвика болка в бъдеще.

Познаването на опита на другите също може да доведе до плацебо и анти-плацебо ефекти. Виждането на облекчаване на болката от други също може да причини плацебо аналгетичен ефект, който е подобен по величина на аналгетичния ефект, получен от самия участник преди лечението. Има експериментални доказателства, които предполагат, че социалната среда и демонстрациите могат да предизвикат странични ефекти. Например, ако участниците станат свидетели на други, които съобщават за странични ефекти на плацебо, съобщават за болка след използване на неактивен мехлем или вдишват въздух от помещението, описан като „потенциално токсичен“, това може да доведе до странични ефекти и при участници, изложени на същото плацебо, неактивен мехлем или въздух от помещението.

Репортажи в масмедиите и непрофесионалните медии, информация, получена от интернет, и директен контакт с други хора със симптоми могат да насърчат антиплацебо реакцията. Например, честотата на съобщаване на нежелани реакции към статини е свързана с интензивността на негативните съобщения за статините. Има особено ярък пример, при който броят на съобщените нежелани събития се е увеличил 2000 пъти, след като негативни медийни и телевизионни репортажи посочват вредни промени във формулата на лекарство за щитовидната жлеза и включват само специфични симптоми, споменати в негативните доклади. По подобен начин, след като публичната реклама кара жителите на общността погрешно да вярват, че са изложени на токсични вещества или опасни отпадъци, честотата на симптомите, дължащи се на въображаемото излагане, се увеличава.

Влиянието на плацебо и антиплацебо ефектите върху изследванията и клиничната практика
Може да е полезно да се определи кой е предразположен към плацебо и антиплацебо ефекти в началото на лечението. Някои характеристики, свързани с тези реакции, са известни понастоящем, но бъдещите изследвания могат да предоставят по-добри емпирични доказателства за тези характеристики. Оптимизмът и податливостта към внушение не изглеждат тясно свързани с отговора на плацебо. Има доказателства, които предполагат, че антиплацебо ефектът е по-вероятно да се появи при пациенти, които са по-тревожни, преди това са имали симптоми по неизвестни медицински причини или имат значителен психологически дистрес сред тези, които приемат активни лекарства. Понастоящем няма ясни доказателства относно ролята на пола в плацебо или антиплацебо ефектите. Образната диагностика, многогенният риск, проучванията за асоцииране в целия геном и проучванията върху близнаци могат да помогнат за изясняване как мозъчните механизми и генетиката водят до биологични промени, които служат като основа за плацебо и антиплацебо ефектите.

Взаимодействието между пациентите и клиничните лекари може да повлияе на вероятността от плацебо ефекти и докладваните странични ефекти след получаване на плацебо и активни лекарства. Доверието на пациентите в клиничните лекари и добрите им взаимоотношения, както и честната комуникация между пациентите и лекарите, са доказано облекчаващи симптомите. Следователно, пациентите, които вярват, че лекарите са емпатични и съобщават за симптоми на обикновена настинка, са по-леки и с по-кратка продължителност от тези, които вярват, че лекарите не са емпатични; Пациентите, които вярват, че лекарите са емпатични, също така изпитват намаляване на обективните показатели за възпаление, като интерлевкин-8 и брой на неутрофилите. Положителните очаквания на клиничните лекари също играят роля в плацебо ефекта. Малко проучване, сравняващо анестетични аналгетици и плацебо лечение след екстракция на зъб, показа, че лекарите са наясно, че пациентите, получаващи аналгетици, са свързани с по-голямо облекчаване на болката.

Ако искаме да използваме плацебо ефекта, за да подобрим резултатите от лечението, без да възприемаме патерналистичен подход, един от начините е да опишем лечението по реалистичен, но положителен начин. Доказано е, че повишаването на очакванията за терапевтични ползи подобрява отговора на пациентите към морфин, диазепам, дълбока мозъчна стимулация, интравенозно приложение на ремифентанил, локално приложение на лидокаин, допълнителни и интегрирани терапии (като акупунктура) и дори хирургическа намеса.

Проучването на очакванията на пациентите е първата стъпка към включването на тези очаквания в клиничната практика. При оценката на очакваните клинични резултати, пациентите могат да бъдат помолени да използват скала от 0 (няма полза) до 100 (максимална възможна полза), за да оценят очакваните терапевтични ползи. Подпомагането на пациентите да разберат очакванията си за планова сърдечна хирургия намалява резултатите от инвалидизация 6 месеца след операцията; Предоставянето на насоки за стратегии за справяне на пациентите преди интраабдоминална операция значително намалява следоперативната болка и дозата на анестезиологичните лекарства (с 50%). Начините за използване на тези рамкови ефекти включват не само обяснение на пригодността на лечението за пациентите, но и обяснение на дела на пациентите, които се възползват от него. Например, подчертаването на ефикасността на лекарствата за пациентите може да намали нуждата от следоперативни аналгетици, които пациентите могат да контролират сами.

В клиничната практика може да има други етични начини за използване на плацебо ефекта. Някои проучвания подкрепят ефикасността на метода „отворено плацебо“, който включва прилагане на плацебо заедно с активното лекарство и честно информиране на пациентите, че добавянето на плацебо е доказано, че усилва благоприятните ефекти на активното лекарство, като по този начин повишава неговата ефикасност. Освен това е възможно да се поддържа ефективността на активното лекарство чрез кондициониране, като същевременно постепенно се намалява дозата. Специфичният метод на действие е да се сдвои лекарството със сензорни сигнали, което е особено полезно за токсични или пристрастяващи наркотици.

Напротив, тревожната информация, погрешните убеждения, песимистичните очаквания, миналите негативни преживявания, социалната информация и лечебната среда могат да доведат до странични ефекти и да намалят ползите от симптоматичното и палиативното лечение. Неспецифичните странични ефекти на активните лекарства (интермитентни, хетерогенни, дозонезависими и с ненадеждна възпроизводимост) са често срещани. Тези странични ефекти могат да доведат до лошо придържане на пациентите към плана за лечение (или плана за прекъсване), предписан от лекаря, което изисква от тях да преминат към друго лекарство или да добавят други лекарства за лечение на тези странични ефекти. Въпреки че са необходими повече изследвания, за да се определи ясна връзка между двете, тези неспецифични странични ефекти могат да бъдат причинени от анти-плацебо ефекта.

Може да е полезно да се обяснят страничните ефекти на пациента, като същевременно се подчертаят ползите. Може също да е полезно да се опишат страничните ефекти по подкрепящ, а не по подвеждащ начин. Например, обяснението на пациентите на дела на пациентите без странични ефекти, а не на дела на пациентите със странични ефекти, може да намали честотата на тези странични ефекти.

Лекарите са задължени да получат валидно информирано съгласие от пациентите, преди да приложат лечение. Като част от процеса на информирано съгласие, лекарите трябва да предоставят пълна информация, за да помогнат на пациентите да вземат информирани решения. Лекарите трябва ясно и точно да обяснят всички потенциални опасни и клинично значими странични ефекти и да информират пациентите, че всички странични ефекти трябва да бъдат докладвани. Изброяването на доброкачествени и неспецифични странични ефекти, които не изискват медицинска помощ, един по един обаче увеличава вероятността от тяхното възникване, което поставя пред лекарите дилема. Едно възможно решение е да се представи антиплацебо ефектът на пациентите и след това да се попитат дали са готови да научат за доброкачествените, неспецифични странични ефекти от лечението, след като са наясно с тази ситуация. Този метод се нарича „контекстуализирано информирано съгласие“ и „разрешено разглеждане“.

Проучването на тези проблеми с пациентите може да бъде полезно, тъй като погрешните вярвания, тревожните очаквания и негативният опит с предишни лекарства могат да доведат до антиплацебо ефект. Какви досадни или опасни странични ефекти са имали преди? За какви странични ефекти се притесняват? Ако в момента страдат от доброкачествени странични ефекти, какво въздействие според тях имат тези странични ефекти? Очакват ли страничните ефекти да се влошат с времето? Отговорите, дадени от пациентите, могат да помогнат на лекарите да облекчат притесненията си относно страничните ефекти, правейки лечението по-поносимо. Лекарите могат да уверят пациентите, че въпреки че страничните ефекти могат да бъдат обезпокоителни, те всъщност са безвредни и не са медицински опасни, което може да облекчи тревожността, която предизвиква странични ефекти. Напротив, ако взаимодействието между пациентите и клиничните лекари не може да облекчи тревожността им или дори да я изостри, то ще усили страничните ефекти. Качествен преглед на експериментални и клинични проучвания показва, че негативното невербално поведение и безразличните методи на комуникация (като емпатична реч, липса на зрителен контакт с пациентите, монотонна реч и липса на усмивка на лицето) могат да насърчат антиплацебо ефекта, да намалят толерантността на пациента към болка и да намалят плацебо ефекта. Предполагаемите странични ефекти често са симптоми, които преди това са били пренебрегвани или пренебрегвани, но сега се приписват на лекарства. Коригирането на това погрешно приписване може да направи лекарството по-поносимо.

Страничните ефекти, съобщени от пациентите, могат да бъдат изразени по невербален и скрит начин, изразявайки съмнения, резерви или безпокойство относно лекарството, плана на лечение или професионалните умения на лекаря. В сравнение с изразяването на съмнения директно към клиничните лекари, страничните ефекти са по-малко неудобна и лесно приемлива причина за прекратяване на приема на лекарството. В тези ситуации, изясняването и откровеното обсъждане на притесненията на пациента може да помогне за избягване на ситуации на прекратяване или лошо спазване на лечението.

Изследванията върху плацебо и антиплацебо ефектите са от значение при проектирането и прилагането на клинични изпитвания, както и при интерпретацията на резултатите. Първо, където е възможно, клиничните изпитвания трябва да включват интервенционни групи без интервенция, за да се обяснят объркващи фактори, свързани с плацебо и антиплацебо ефектите, като например средната стойност на регресията на симптомите. Второ, надлъжният дизайн на изпитването ще повлияе на честотата на отговор към плацебо, особено при кръстосания дизайн, тъй като за участниците, които са получили първо активното лекарство, предишните положителни преживявания биха довели до очаквания, докато за участниците, които са получили първо плацебо, не са. Тъй като информирането на пациентите за специфичните ползи и странични ефекти от лечението може да увеличи честотата на тези ползи и странични ефекти, най-добре е да се поддържа последователност в информацията за ползите и страничните ефекти, предоставена по време на процеса на информирано съгласие в различните изпитвания, изучаващи конкретно лекарство. В мета-анализ, където информацията не успява да постигне последователност, резултатите трябва да се интерпретират с повишено внимание. Най-добре е изследователите, които събират данни за странични ефекти, да не са запознати както с лекуваната група, така и със ситуацията със страничните ефекти. При събиране на данни за страничните ефекти, структурираният списък със симптоми е по-добър от отворено проучване.