новини

Рандомизираните контролирани проучвания (РКП) са златният стандарт за оценка на безопасността и ефикасността на лечението. В някои случаи обаче РКП не е осъществимо, така че някои учени предлагат метода за проектиране на наблюдателни проучвания съгласно принципа на РКП, т.е. чрез „симулация на целеви експеримент“, наблюдателните проучвания се симулират в РКП, за да се подобри неговата валидност.

Рандомизираните контролирани проучвания (РКП) са критерии за оценка на относителната безопасност и ефикасност на медицинските интервенции. Въпреки че анализите на наблюдателни данни от епидемиологични проучвания и медицински бази данни (включително електронни медицински досиета [ЕЗД] и данни за медицински твърдения) имат предимствата на големия размер на извадките, навременния достъп до данните и възможността за оценка на ефектите от „реалния свят“, тези анализи са склонни към пристрастия, които подкопават силата на доказателствата, които произвеждат. Дълго време се предлагаше да се проектират наблюдателни проучвания съгласно принципите на РКП, за да се подобри валидността на констатациите. Съществуват редица методологични подходи, които се опитват да направят причинно-следствени изводи от наблюдателни данни, и все по-голям брой изследователи симулират дизайна на наблюдателни проучвания към хипотетични РКП чрез „симулация на целеви проучвания“.

Рамката за симулация на целеви проучвания изисква дизайнът и анализът на наблюдателните проучвания да бъдат съвместими с хипотетичните RCTS (контролирани контролируеми опити), които разглеждат същия изследователски въпрос. Въпреки че този подход осигурява структуриран подход към дизайна, анализа и докладването, който има потенциал да подобри качеството на наблюдателните проучвания, проучванията, проведени по този начин, все още са склонни към пристрастия от множество източници, включително объркващи ефекти от ненаблюдавани ковариати. Такива проучвания изискват подробни елементи на дизайна, аналитични методи за справяне с объркващите фактори и доклади за анализ на чувствителността.
В проучвания, използващи подхода на симулация на целево проучване, изследователите задават хипотетично RCTS (предизвикано контролируемо контролирано проучване), което в идеалния случай би било проведено за решаване на конкретен изследователски проблем, и след това определят елементи на дизайна на наблюдателното проучване, които са съвместими с това RCTS за „целеви тест“. Необходимите елементи на дизайна включват включване на критерии за изключване, подбор на участници, стратегия за лечение, разпределение на лечението, начало и край на проследяването, показатели за резултатите, оценка на ефикасността и план за статистически анализ (SAP). Например, Дикерман и др. са използвали рамка за симулация на целево проучване и са приложили данни от електронните здравни записи (EHR) от Министерството по въпросите на ветераните (VA) на САЩ, за да сравнят ефективността на ваксините BNT162b2 и mRNA-1273 за предотвратяване на инфекции, хоспитализации и смъртни случаи със SARS-CoV-2.

Ключ към симулацията на целево проучване е да се определи „време нула“ – моментът, в който се оценява допустимостта на участниците, назначава се лечение и се започва проследяване. В проучването за ваксина срещу Covid-19 на VA, време нула е определено като датата на първата доза ваксина. Унифицирането на времето за определяне на допустимостта, назначаване на лечение и започване на проследяване до време нула намалява важни източници на пристрастия, по-специално пристрастия към безсмъртното време при определяне на стратегиите за лечение след започване на проследяване и пристрастия при подбора при започване на проследяване след назначаване на лечение. Във VA
В проучването за ваксина срещу Covid-19, ако участниците са били разпределени в групата за лечение за анализ въз основа на това кога са получили втората доза ваксина и проследяването е започнало по време на първата доза ваксина, е имало отклонение, различно от времето на смърт; ако групата за лечение е разпределена по време на първата доза ваксина и проследяването започва по време на втората доза ваксина, възниква отклонение при подбора, тъй като ще бъдат включени само тези, които са получили две дози ваксина.

Симулациите на целеви проучвания също помагат да се избегнат ситуации, в които терапевтичните ефекти не са ясно дефинирани, което е често срещана трудност в наблюдателните проучвания. В проучването за ваксина срещу Covid-19 на VA, изследователите са съпоставили участниците въз основа на изходните характеристики и са оценили ефективността на лечението въз основа на разликите в риска от изхода на 24-та седмица. Този подход изрично определя оценките за ефикасност като разлики в резултатите от Covid-19 между ваксинирани популации с балансирани изходни характеристики, подобно на оценките за ефикасност на рандомизирани контролирани проучвания (RCT) за същия проблем. Както посочват авторите на изследването, сравняването на резултатите от две подобни ваксини може да бъде по-малко повлияно от объркващи фактори, отколкото сравняването на резултатите от ваксинирани и неваксинирани хора.

Дори ако елементите са успешно съгласувани с RCTS (радиокомуникационни контролни проучвания), валидността на проучване, използващо рамка за симулация на целево проучване, зависи от избора на допускания, методите за дизайн и анализ, както и от качеството на основните данни. Въпреки че валидността на резултатите от RCT (рандомизираните контролни проучвания) също зависи от качеството на дизайна и анализа, резултатите от наблюдателните проучвания също са застрашени от объркващи фактори. Като нерандомизирани проучвания, наблюдателните проучвания не са имунизирани срещу объркващи фактори като RCTS, а участниците и клиницистите не са слепи, което може да повлияе на оценката на резултатите и резултатите от проучването. В проучването за ваксина срещу Covid-19 на VA, изследователите са използвали подход на сдвояване, за да балансират разпределението на изходните характеристики на двете групи участници, включително възраст, пол, етническа принадлежност и степен на урбанизация, където са живели. Разликите в разпределението на други характеристики, като например професия, също могат да бъдат свързани с риска от инфекция с Covid-19 и ще бъдат остатъчни объркващи фактори.

Много проучвания, използващи методи за симулация на целеви проучвания, използват „данни от реалния свят“ (RWD), като например данни от електронни здравни досиета (ЕЗД). Ползите от RWD включват навременност, мащабируемост и отразяване на моделите на лечение в конвенционалните грижи, но трябва да се преценят спрямо проблеми с качеството на данните, включително липсващи данни, неточно и непоследователно идентифициране и дефиниране на характеристиките и резултатите от участниците, непоследователно администриране на лечението, различна честота на последващи оценки и загуба на достъп поради прехвърлянето на участници между различни здравни системи. Проучването на VA използва данни от един единствен ЕЗД, което смекчи опасенията ни относно несъответствията в данните. Непълното потвърждение и документиране на показателите, включително съпътстващи заболявания и резултати, обаче остава риск.
Подборът на участниците в аналитичните извадки често се основава на ретроспективни данни, което може да доведе до пристрастност при подбора, като се изключат хора с липсваща изходна информация. Макар че тези проблеми не са уникални за наблюдателните проучвания, те са източници на остатъчна пристрастност, която симулациите на целевите проучвания не могат директно да адресират. Освен това, наблюдателните проучвания често не са предварително регистрирани, което изостря проблеми като чувствителността на дизайна и пристрастността при публикуването. Тъй като различните източници на данни, дизайни и методи за анализ могат да дадат много различни резултати, дизайнът на изследването, методът на анализ и основата за избор на източник на данни трябва да бъдат предварително определени.

Съществуват насоки за провеждане и докладване на проучвания, използващи рамката за симулация на целеви проучвания, които подобряват качеството на проучването и гарантират, че докладът е достатъчно подробен, за да може читателят да го оцени критично. Първо, изследователските протоколи и SAP трябва да бъдат подготвени предварително преди анализа на данните. SAP трябва да включва подробни статистически методи за справяне с отклоненията, дължащи се на объркващи фактори, както и анализи на чувствителността, за да се оцени устойчивостта на резултатите спрямо основни източници на отклонения, като объркващи фактори и липсващи данни.

Разделите за заглавие, резюме и методи трябва да посочват ясно, че дизайнът на изследването е наблюдателно проучване, за да се избегне объркване с RCTS (обсервационните терапевтични проучвания), и трябва да разграничават проведените наблюдателни проучвания от хипотетичните проучвания, които се опитват да се симулират. Изследователят трябва да посочи показатели за качество, като източник на данни, надеждност и валидност на елементите от данните и, ако е възможно, да изброи други публикувани проучвания, използващи източника на данни. Изследователят трябва също така да предостави таблица, очертаваща елементите на дизайна на целевото проучване и неговата наблюдателна симулация, както и ясна индикация кога да се определи допустимостта, да се започне проследяване и да се назначи лечение.
В проучвания, използващи симулации на целеви проучвания, където стратегията за лечение не може да бъде определена в началото (като например проучвания върху продължителността на лечението или използването на комбинирани терапии), трябва да се опише разрешаването на отклонения, различни от времето на смъртта. Изследователите трябва да докладват смислени анализи на чувствителността, за да оценят устойчивостта на резултатите от проучването спрямо ключови източници на отклонения, включително количествено определяне на потенциалното въздействие на ненатрапчивите объркващи фактори и проучване на промените в резултатите, когато ключовите елементи на дизайна са зададени по друг начин. Използването на отрицателни контролни резултати (резултати, силно несвързани с експозицията на проблем) също може да помогне за количествено определяне на остатъчните отклонения.

Въпреки че наблюдателните проучвания могат да анализират проблеми, които може да не е възможно да се проведат чрез RCTS (контролирани контролни точни анализи) и могат да се възползват от RWD (разглеждани по време на наблюдение), наблюдателните проучвания също имат много потенциални източници на отклонения. Рамката за симулация на целево проучване се опитва да се справи с някои от тези отклонения, но трябва да бъде симулирана и докладвана внимателно. Тъй като объркващите фактори могат да доведат до отклонения, трябва да се извършат анализи на чувствителността, за да се оцени устойчивостта на резултатите спрямо ненаблюдавани объркващи фактори, а резултатите трябва да се интерпретират, за да се вземат предвид промените в резултатите, когато се правят други предположения относно объркващите фактори. Рамката за симулация на целево проучване, ако е стриктно приложена, може да бъде полезен метод за систематично определяне на дизайна на наблюдателните проучвания, но не е панацея.