новини

Под сянката на пандемията от Covid-19, глобалното обществено здравеопазване е изправено пред безпрецедентни предизвикателства. Именно в такава криза обаче науката и технологиите демонстрираха огромния си потенциал и сила. От началото на епидемията световната научна общност и правителствата си сътрудничат тясно, за да насърчат бързото разработване и популяризиране на ваксините, постигайки забележителни резултати. Проблеми като неравномерното разпределение на ваксините и недостатъчната готовност на обществеността да се ваксинира обаче все още измъчват глобалната борба срещу пандемията.

Преди пандемията от Covid-19, грипът от 1918 г. беше най-тежката епидемия от инфекциозно заболяване в историята на САЩ, а броят на смъртните случаи, причинени от тази пандемия от Covid-19, беше почти два пъти по-голям от този на грипа от 1918 г. Пандемията от Covid-19 доведе до изключителен напредък в областта на ваксините, осигурявайки безопасни и ефективни ваксини за човечеството и демонстрирайки способността на медицинската общност бързо да реагира на големи предизвикателства пред лицето на неотложните нужди на общественото здраве. Тревожно е, че съществува крехко състояние в националната и световната област на ваксините, включително проблеми, свързани с разпространението и прилагането на ваксините. Третият опит е, че партньорствата между частни предприятия, правителства и академични среди са от решаващо значение за насърчаване на бързото разработване на ваксината срещу Covid-19 от първо поколение. Въз основа на тези извлечени поуки, Органът за напреднали биомедицински изследвания и разработки (BARDA) търси подкрепа за разработването на ново поколение подобрени ваксини.

Проектът NextGen е инициатива на стойност 5 милиарда долара, финансирана от Министерството на здравеопазването и социалните услуги, насочена към разработване на следващо поколение здравни решения за Covid-19. Този план ще подкрепи двойно-слепи, активно контролирани проучвания фаза 2b за оценка на безопасността, ефикасността и имуногенността на експерименталните ваксини спрямо одобрените ваксини в различни етнически и расови популации. Очакваме тези ваксинни платформи да бъдат приложими и за други ваксини срещу инфекциозни заболявания, което ще им позволи бързо да реагират на бъдещи заплахи за здравето и безопасността. Тези експерименти ще включват множество съображения.

Основната крайна точка на предложеното клинично изпитване Фаза 2b е подобрение на ефикасността на ваксината с над 30% за 12-месечен период на наблюдение в сравнение с вече одобрени ваксини. Изследователите ще оценят ефикасността на новата ваксина въз основа на нейния защитен ефект срещу симптоматичен Covid-19; Освен това, като вторична крайна точка, участниците ще се самотестват с назални тампони всяка седмица, за да получат данни за асимптоматични инфекции. Ваксините, които понастоящем се предлагат в Съединените щати, са базирани на антигени на шиповидни протеини и се прилагат чрез интрамускулно инжектиране, докато следващото поколение кандидат-ваксини ще разчита на по-разнообразна платформа, включително гени на шиповидни протеини и по-запазени региони на вирусния геном, като гени, кодиращи нуклеокапсид, мембрана или други неструктурни протеини. Новата платформа може да включва рекомбинантни вирусни векторни ваксини, които използват вектори със/без способност за репликация и съдържат гени, кодиращи структурни и неструктурни протеини на SARS-CoV-2. Ваксината от второ поколение със самоусилваща се mRNA (samRNA) е бързо развиваща се технологична форма, която може да бъде оценена като алтернативно решение. Ваксината samRNA кодира репликази, носещи избрани имуногенни последователности в липидни наночастици, за да предизвика прецизни адаптивни имунни отговори. Потенциалните предимства на тази платформа включват по-ниски дози РНК (което може да намали реактивността), по-дълготрайни имунни отговори и по-стабилни ваксини при температури на хладилник.

Дефиницията за корелация на защитата (CoP) е специфичен адаптивен хуморален и клетъчен имунен отговор, който може да осигури защита срещу инфекция или повторна инфекция със специфични патогени. Фаза 2b изпитване ще оцени потенциалните CoP на ваксината срещу Covid-19. За много вируси, включително коронавируси, определянето на CoP винаги е било предизвикателство, тъй като множество компоненти на имунния отговор работят заедно, за да инактивират вируса, включително неутрализиращи и ненеутрализиращи антитела (като аглутинационни антитела, преципитационни антитела или антитела за фиксация на комплемента), изотипни антитела, CD4+ и CD8+T клетки, ефекторна функция на Fc антитела и клетки на паметта. По-сложно е, че ролята на тези компоненти в резистентността към SARS-CoV-2 може да варира в зависимост от анатомичното място (като кръвообращение, тъкан или повърхност на дихателната лигавица) и разглежданата крайна точка (като асимптоматична инфекция, симптоматична инфекция или тежко заболяване).

Въпреки че идентифицирането на CoP остава предизвикателство, резултатите от предварителните изпитвания на ваксини могат да помогнат за количествено определяне на връзката между нивата на циркулиращите неутрализиращи антитела и ефикасността на ваксината. Идентифицирайте няколко предимства на CoP. Цялостният CoP може да направи проучванията за имунен мост върху нови ваксинални платформи по-бързи и по-рентабилни от големите плацебо-контролирани проучвания и да помогне за оценка на защитната способност на ваксината на популации, които не са включени в проучвания за ефикасност на ваксините, като например деца. Определянето на CoP може също да оцени продължителността на имунитета след инфекция с нови щамове или ваксинация срещу нови щамове и да помогне за определяне кога са необходими бустерни дози.

Първият вариант на Omicron се появи през ноември 2021 г. В сравнение с оригиналния щам, той има приблизително 30 заменени аминокиселини (включително 15 аминокиселини в шиповия протеин) и следователно е определен като вариант, пораждащ безпокойство. В предишната епидемия, причинена от множество варианти на COVID-19, като алфа, бета, делта и капа, неутрализиращата активност на антителата, произведени от инфекция или ваксинация срещу варианта Omikjon, беше намалена, което накара Omikjon да замени делта вируса в световен мащаб в рамките на няколко седмици. Въпреки че способността за репликация на Omicron в клетките на долните дихателни пътища е намаляла в сравнение с ранните щамове, това първоначално доведе до рязко увеличение на честотата на инфекциите. Последващата еволюция на варианта на Omicron постепенно подобри способността му да избягва съществуващите неутрализиращи антитела, а свързващата му активност с рецепторите на ангиотензин-конвертиращия ензим 2 (ACE2) също се увеличи, което доведе до увеличаване на скоростта на предаване. Въпреки това, тежкото натоварване на тези щамове (включително потомството на JN.1 на BA.2.86) е относително ниско. Нехуморалният имунитет може да е причината за по-ниската тежест на заболяването в сравнение с предишни предавания. Оцеляването на пациенти с Covid-19, които не са произвели неутрализиращи антитела (като тези с индуциран от лечението B-клетъчен дефицит), допълнително подчертава значението на клетъчния имунитет.

Тези наблюдения показват, че антиген-специфичните паметни Т-клетки са по-слабо засегнати от мутации, причиняващи излизане на шипови протеини, в мутантни щамове в сравнение с антителата. Паметните Т-клетки изглежда са способни да разпознават силно консервирани пептидни епитопи върху свързващите домейни на рецепторите на шипови протеини и други вирусно кодирани структурни и неструктурни протеини. Това откритие може да обясни защо мутантни щамове с по-ниска чувствителност към съществуващи неутрализиращи антитела може да са свързани с по-леко протичане и да посочи необходимостта от подобряване на откриването на Т-клетъчно-медиирани имунни отговори.

Горните дихателни пътища са първата точка на контакт и влизане за респираторни вируси като коронавируси (носният епител е богат на ACE2 рецептори), където възникват както вродени, така и адаптивни имунни отговори. Наличните в момента интрамускулни ваксини имат ограничена способност да индуцират силни мукозни имунни отговори. В популации с високи нива на ваксинация, продължаващото разпространение на вариантния щам може да окаже селективен натиск върху вариантния щам, увеличавайки вероятността от имунно избягване. Мукозните ваксини могат да стимулират както локалните респираторни мукозни имунни отговори, така и системните имунни отговори, ограничавайки предаването в общността и ги превръщайки в идеална ваксина. Други пътища на ваксинация включват интрадермално (пластир с микрочипове), орално (таблетка), интраназално (спрей или капка) или инхалационно (аерозол). Появата на безиглени ваксини може да намали колебанията към ваксините и да увеличи тяхното приемане. Независимо от предприетия подход, опростяването на ваксинацията ще намали тежестта върху здравните работници, като по този начин ще подобри достъпността на ваксините и ще улесни бъдещите мерки за реагиране при пандемия, особено когато е необходимо да се приложат мащабни програми за ваксинация. Ефикасността на еднократни бустерни ваксини, използващи ентерично покрити, температурно стабилни ваксинални таблетки и интраназални ваксини, ще бъде оценена чрез оценка на антиген-специфичните IgA отговори в стомашно-чревния и дихателния тракт.

В клиничните изпитвания фаза 2b, внимателното наблюдение на безопасността на участниците е също толкова важно, колкото и подобряването на ефикасността на ваксините. Систематично ще събираме и анализираме данни за сигурност. Въпреки че безопасността на ваксините срещу Covid-19 е добре доказана, нежелани реакции могат да възникнат след всяка ваксинация. В изпитването NextGen приблизително 10 000 участници ще преминат през оценка на риска от нежелани реакции и ще бъдат разпределени на случаен принцип да получат или изпитваната ваксина, или лицензирана ваксина в съотношение 1:1. Подробна оценка на локалните и системните нежелани реакции ще предостави важна информация, включително честотата на усложнения като миокардит или перикардит.

Сериозно предизвикателство пред производителите на ваксини е необходимостта от поддържане на капацитет за бърза реакция; Производителите трябва да могат да произвеждат стотици милиони дози ваксини в рамките на 100 дни от епидемията, което е и цел, поставена от правителството. С отслабването на пандемията и наближаването на паузата между пандемиите, търсенето на ваксини ще намалее рязко и производителите ще се сблъскат с предизвикателства, свързани със запазването на веригите за доставки, основните материали (ензими, липиди, буфери и нуклеотиди) и капацитета за пълнене и обработка. В момента търсенето на ваксини срещу Covid-19 в обществото е по-ниско от търсенето през 2021 г., но производствените процеси, които функционират в мащаб, по-малък от „пълномащабната пандемия“, все още трябва да бъдат валидирани от регулаторните органи. По-нататъшното клинично развитие също изисква валидиране от регулаторните органи, което може да включва проучвания за съгласуваност между партидите и последващи планове за ефикасност от Фаза 3. Ако резултатите от планираното изпитване от Фаза 2b са оптимистични, това значително ще намали свързаните с това рискове от провеждането на изпитвания от Фаза 3 и ще стимулира частните инвестиции в такива изпитвания, като по този начин потенциално ще се постигне търговско развитие.

Продължителността на настоящата епидемична пауза все още е неизвестна, но скорошният опит показва, че този период не бива да се губи. Той ни предостави възможност да разширим разбирането на хората за имунологията на ваксините и да възстановим доверието във ваксините за възможно най-много хора.