новини

В онкологичните изследвания, комбинираните показатели за резултатите, като преживяемост без прогресия (PFS) и преживяемост без заболяване (DFS), все повече заместват традиционните крайни точки за обща преживяемост (OS) и са се превърнали в ключова основа за одобрение на лекарства от Американската агенция по храните и лекарствата (FDA) и Европейската агенция по лекарствата (EMA). Тези показатели подобряват ефективността на клиничните изпитвания и намаляват разходите, като комбинират множество събития (напр. туморен растеж, ново заболяване, смърт и др.) в една крайна точка за времето до събитието, но те също така създават проблеми.

Промени в крайните точки на противотуморните клинични изпитвания

През 70-те години на миналия век, FDA използва обективен процент на отговор (ORR) при одобряването на лекарства за рак. Едва през 80-те години на миналия век, Консултативният комитет по онкологични лекарства (ODAC) и FDA признават, че подобренията в преживяемостта, качеството на живот, физическата функция и симптомите, свързани с тумора, не са съвместими с корелациите на ORR. В онкологичните клинични изпитвания, OS е по-добър клиничен краен показател за измерване на пряката клинична полза. Въпреки това, ORR остава често срещан алтернативен клиничен краен показател, когато се обмисля ускорено одобряване на лекарства за рак. В еднораменни изпитвания при пациенти с рефракторни тумори, ORR също се разглежда специално като първичен клиничен краен показател.

Между 1990 и 1999 г., 30% от одобрените от FDA проучвания на лекарства за рак използват общата преживяемост (OS) като основна клинична крайна точка. С развитието на таргетните терапии, първичните клинични крайни точки, използвани за оценка на противораковите лекарства, също са се променили. Между 2006 и 2011 г. този брой спадна до 14,5%. С намаляването на броя на клиничните проучвания с OS като основна крайна точка, използването на съставни крайни точки като PFS (процентна безпрогресивност) и DFS (диференциално преживяемост без прогресия) стана по-често. Финансовите и времеви ограничения са движеща сила на тази промяна, тъй като OS изисква по-дълги проучвания и повече пациенти, отколкото PFS и DFS. Между 2010 и 2020 г. 42% от рандомизираните контролирани проучвания (RCTS) в онкологията имат PFS като основна крайна точка. 67% от противотуморните лекарства, одобрени от FDA между 2008 и 2012 г., са базирани на алтернативни крайни точки, 31% от които са базирани на PFS или DFS. Агенцията по храните и лекарствата (FDA) вече признава клиничните ползи от DFS (животно прогресивно развитие без прогресия) и PFS (прогресивна прогресия без прогресия) и позволява те да бъдат използвани като първични крайни точки в проучвания, търсещи регулаторно одобрение. FDA също така обяви, че PFS и други алтернативни крайни точки могат да бъдат използвани за ускоряване на одобряването на лекарства за сериозни или животозастрашаващи заболявания.

Крайните точки ще се развиват не само с разработването на нови терапии, но и с подобряването на методите за образна диагностика и лабораторни изследвания. Това се доказва от замяната на критериите на Световната здравна организация (СЗО) с критериите RECIST за оценка на ефикасността при солидни тумори (RECIST). С научаването на повече клиницисти за туморите, пациентите, считани някога за стабилни, може да се окажат с микрометастази в бъдеще. В бъдеще някои крайни точки може вече да не се прилагат и може да се появят нови крайни точки, които безопасно да ускорят одобряването на лекарствата. Възходът на имунотерапията, например, доведе до разработването на нови насоки за оценка, като irRECIST и iRECIST.

Преглед на композитните крайни точки

Съставните крайни точки се използват широко в клиничните проучвания, особено в онкологията и кардиологията. Съставните крайни точки подобряват статистическата мощност, като увеличават броя на събитията, намаляват необходимия размер на извадката, времето за проследяване и финансирането.
Най-широко използваният съставен краен показател в кардиологията са големите нежелани сърдечно-съдови събития (MACE). В онкологията, PFS и DFS често се използват като показатели за обща преживяемост (OS). PFS се определя като времето от рандомизацията до прогресията на заболяването или смъртта. Прогресията на солидния тумор обикновено се определя съгласно насоките RECIST 1.1, включително наличието на нови лезии и разширяването на целевите лезии. Преживяемостта без събития (EFS), DFS и преживяемостта без рецидив (RFS) също са често срещани съставни крайни точки. EFS се използва в проучвания на неоадювантна терапия, а DFS се използва в клинични проучвания на адювантна терапия.

Различни ефекти при различните терапии върху крайните точки на съставките

Отчитането само на съставни резултати може също да доведе до предположението, че ефектът от лечението се отнася за всяко компонентно събитие, което не е непременно вярно. Ключово предположение при използването на съставни крайни точки е, че лечението ще промени компонентите по подобен начин. Въпреки това, ефектите на противотуморната терапия върху променливи като растеж на първичния тумор, метастази и смъртност понякога са в обратна посока. Например, силно токсично лекарство може да намали разпространението на тумора, но да увеличи смъртността. Такъв беше случаят в проучването BELLINI при пациенти с рецидивиращ/рефракторен множествен миелом, където PFS се подобри, но OS беше по-ниска поради по-високите нива на инфекции, свързани с лечението.

Освен това, има предклинични данни, които предполагат, че използването на химиотерапия за свиване на първичния тумор ускорява отдалеченото разпространение в някои случаи, тъй като химиотерапията селектира стволови клетки, които е по-вероятно да предизвикат метастази. Хипотезата за насоченост е малко вероятно да се изпълни, когато има голям брой събития в съставния краен показател, както е в случая с някои дефиниции за PFS, EFS и DFS. Например, проучванията за алогенна трансплантация на хемопоетични стволови клетки често използват съставен краен показател, който включва смърт, рецидив на рак и болест на присадката срещу гостоприемника (GVHD), известна като GVHD free RFS (GRFS). Терапиите, които намаляват честотата на GVHD, могат да увеличат честотата на рецидив на рак и обратно. В този случай GVHD и честотата на рецидив трябва да се анализират отделно, за да се измери точно съотношението риск-полза от лечението.

Рутинното докладване на различни честоти на събитията за сложни резултати гарантира, че ефектите от лечението върху всеки компонент са в една и съща посока; Всяка „качествена хетерогенност“ (т.е. разлики в насочеността) води до неефективно използване на съставни крайни точки.

EMA препоръчва „индивидуален анализ на отделните типове събития, използвайки описателни обобщаващи таблици и, където е уместно, конкурентен анализ на риска, за да се изследва въздействието на лечението върху всяко събитие“. Поради недостатъчната статистическа мощност на много проучвания обаче, не можаха да бъдат открити значителни разлики в компонентните събития в съставните резултати.

Липса на прозрачност при докладването на събития от съставни крайни точки

В кардиологичните проучвания е обичайна практика да се предоставя честотата на всяко компонентно събитие (като инсулт, миокарден инфаркт, хоспитализация и смърт), заедно със съставния краен показател за MACE. За PFS и други съставни крайни точки в онкологичните клинични проучвания обаче този критерий не се прилага. Анализ на 10 скорошни проучвания, публикувани в пет водещи онкологични списания, които използват PFS като краен показател, установи, че само три (6%) съобщават за смъртни случаи и събития на прогресия на заболяването; Само едно проучване разграничава локална прогресия от отдалечени метастази. Освен това, едно проучване разграничава локална и отдалечена прогресия, но не предоставя броя на смъртните случаи преди прогресията на заболяването.

Причините за разликите в стандартите за докладване на съставните крайни точки в кардиологията и онкологията са неясни. Една от възможностите е, че съставните крайни точки, като PFS (процент на безпроцентна прогресия) и DFS (диференциално преодоляване на безпроцентната прогресия), са показатели за ефикасност. MACE (нежелани събития) произлиза от резултатите за безопасност и е използван за първи път в изследването на усложненията от перкутанна коронарна интервенция. Регулаторните агенции имат високи стандарти за докладване на резултатите за безопасност, така че е необходимо подробно документиране на нежеланите събития в клиничните изпитвания. Когато MACE се използва широко като крайна точка за ефикасност, може да се е превърнало в обичайна практика да се предоставят количества за всяко събитие. Друга причина за различните стандарти за докладване е, че PFS се счита за съвкупност от подобни събития, докато MACE се счита за съвкупност от отделни събития (напр. инсулт срещу миокарден инфаркт). Първичният туморен растеж и отдалечените метастази обаче се различават значително, особено по отношение на клиничното въздействие. Всички тези обяснения са спекулативни, но очевидно никое от тях не оправдава непълен доклад. За онкологични изпитвания, които използват съставни крайни точки, особено когато съставната крайна точка е първичната крайна точка или се използва за регулаторни цели, и когато съставната крайна точка присъства като вторична крайна точка, прозрачното докладване на компонентните събития трябва да се превърне в норма.